Le mycobiote, une partie du peuple invisible du corps humain

Les champignons microscopiques qui forment le mycobiote appartiennent plus largement au microbiote, comprenant tous les micro-organismes qui colonisent le corps humain, en particulier l’appareil digestif. 

Par Marc Gozlan Publié hier à 17h00, mis à jour hier à 17h16 https://www.lemonde.fr/sciences/article/2023/01/02/le-mycobiote-une-partie-du-peuple-invisible-du-corps-humain_6156342_1650684.html

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Le mycobiote est un terme issu de la contraction de « mycologie », discipline consacrée à l’étude des champignons, et de « microbiote ». Il a été utilisé pour la première fois en 1995. Le nombre de ces cellules fongiques est bien moindre que celui des cellules bactériennes : on estime que le mycobiote intestinal humain représente environ 0,1 % des communautés microbiennes du tube digestif.

Les champignons sont des cellules eucaryotes (dotées d’un noyau) dont le métabolisme est plus complexe que celui des bactéries (procaryotes, cellules sans noyau) et entre dix et cent fois plus grosses qu’elles.

Le mycobiote est une composante d’un ensemble plus grand, le microbiote, composé des bactéries, archées, champignons, protozoaires (parasites) et virus qui colonisent différents écosystèmes du corps humain. Il existe donc divers microbiotes : au niveau du tube digestif, de la peau, de la bouche, du vagin, des poumons. Le microbiote intestinal est le plus abondant.

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La communauté fongique est plus abondante et plus diverse dans la partie basse de l’appareil digestif que dans sa partie haute. Dans la partie inférieure du tube digestif, on dénombre en moyenne, par gramme de matière fécale, entre cent mille et un million de cellules fongiques contre dix milliards de cellules bactériennes.

Fin 2022, 1 716 publications scientifiques sur le mycobiote étaient référencées dans PubMed, base de données bibliographiques en sciences biomédicales, contre 131 698 sur le microbiote bactérien, essentiellement intestinal.

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L’être humain est exposé à un nombre considérable de champignons dans l’environnement, notamment dans la nourriture et dans l’air. L’influence de l’alimentation sur le mycobiote intestinal est largement documentée. L’abondance de Candida dans les selles est associée à une alimentation riche en glucides. Ce champignon est en revanche moins présent lors d’un régime alimentaire riche en protéines ou en acides gras.

Marc Gozlan

Eliminer une tumeur grâce à un traitement antifongique

De récents travaux ont montré le lien entre champignons et cancers pancréatiques. L’élimination de la communauté fongique entraîne une régression des tumeurs chez la souris, notamment. 

Par Marc Gozlan Publié hier à 17h30, mis à jour hier à 17h30

https://www.lemonde.fr/sciences/article/2023/01/02/eliminer-une-tumeur-grace-a-un-traitement-antifongique_6156346_1650684.html

En 2019, une équipe de chercheurs de la faculté de médecine de l’université de New York a rapporté, dans la revue Nature, qu’un champignon dénommé Malassezia globosa est associé à la progression du cancer du pancréas. Il est probable que ce champignon y migre à partir du contenu intestinal.

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Il a été montré que Malassezia active la cascade du « complément », un système de l’immunité constitué d’une trentaine de protéines présentes dans le plasma. Le complément participe à la réaction inflammatoire, impliquée dans le processus cancéreux. Dans le cancer pancréatique, l’activation du complément par le mycobiote induit un milieu immunosuppresseur au sein de la tumeur, autrement dit un environnement permissif qui tolère la présence des cellules cancéreuses.

Amélioration de la chimiothérapie

Chez la souris porteuse d’un cancer pancréatique, la disparition du mycobiote à la suite de l’administration d’un traitement antifongique entraîne une régression significative de la tumeur. Par ailleurs, il s’avère que l’ablation du mycobiote augmente l’activité de la gemcitabine, médicament de chimiothérapie couramment utilisé chez les patients souffrant d’un cancer du pancréas

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Enfin, dans une étude publiée dans la revue Cancer Cell en février 2022, des chercheurs du Roswell Park Comprehensive Cancer Center, à Buffalo (Etats-Unis), ont indiqué que l’on observe dans environ 20 % des cancers du pancréas l’expression de la molécule inflammatoire interleukine-33 (IL-33), dont la sécrétion est dépendante de la présence de champignons au sein des tumeurs. L’IL-33 permet d’attirer dans la tumeur des cellules immunitaires tolérantes à la présence des cellules tumorales et qui sécrètent des molécules stimulant la croissance de la tumeur.

Il reste à déterminer si des cellules fongiques vivantes, ou seulement certains de leurs composants, sont à l’origine de ces mécanismes. On ignore si ceux induits par le mycobiote pancréatique sont également à l’œuvre dans d’autres cancers.

Marc Gozlan

*Mycobiote : quand des champignons nous mettent sur la piste des tumeurs cancéreuses

Par Marc GozlanPublié hier à 18h00, mis à jour à 04h29 https://www.lemonde.fr/sciences/article/2023/01/02/mycobiote-des-microchampignons-s-allient-aux-tumeurs-pour-contourner-notre-immunite_6156352_1650684.html

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RécitDe récentes études montrent que des champignons microscopiques sont présents dans une très grande variété de tumeurs malignes. Un nouvel axe de recherche sur le cancer : leur détection pourrait avoir une valeur diagnostique et leur présence spécifique dans certaines tumeurs serait prédictive de la survie.

Le criblage des champignons présents dans le corps humain pourrait-il faire partie des futurs marqueurs utilisés dans le diagnostic ou le pronostic des cancers ? Ce nouveau champ de recherche suscite l’engouement des microbiologistes, qui ont inventé le terme de « mycobiote » pour désigner l’ensemble des communautés fongiques colonisant les différents écosystèmes de l’organisme humain. Après la révolution du microbiote bactérien de ces dernières années, de très récents travaux sur le rôle des champignons dans les tumeurs cancéreuses attirent l’attention des chercheurs.

Ils ont ainsi découvert que ces micro-organismes pourraient reprogrammer les premières lignes de défense face au cancer. Le mycobiote intratumoral forcerait le système immunitaire à tolérer la présence de la tumeur au lieu de la combattre, lui permettant de poursuivre sa progression.

Le 29 septembre 2022, deux équipes indépendantes, américaine et israélienne, ont rapporté, dans le même numéro de la revue Cell, la présence de champignons dans de très nombreux types tumoraux. Selon ces chercheurs, ces communautés fongiques sont associées au développement d’une grande variété de cancers. Il existerait donc un lien entre champignons et tumorogenèse.

« Ces deux études sont extrêmement importantes en ce sens qu’elles attestent de la présence de champignons dans tous les grands types de cancers, même si la charge fongique est peu abondante », déclare Françoise Botterel, présidente de la Société française de mycologie médicale. « Du point de vue méthodologique, il n’y a vraiment rien à dire, ajoute la professeure de parasitologie et mycologie, à l’hôpital Henri-Mondor (Créteil). Ces équipes ont eu recours à un nombre impressionnant de techniques : séquençage génomique, transcriptomique pour détecter l’ARN messager des levures, immunohistochimie pour visualiser des champignons à l’aide d’anticorps, la PCR fongique quantitative pour évaluer la charge fongique. Les échantillons de tissus tumoraux provenaient de pas moins de quatre cohortes de patients cancéreux. »

Moduler l’immunité de l’hôte

L’équipe américaine a observé une cellule fongique, en moyenne, pour 10 000 cellules tumorales humaines, l’ADN fongique étant par ailleurs retrouvé dans les tissus tumoraux en quantité bien inférieure à celle de l’ADN bactérien. En effet, des bactéries intestinales (telles que Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum) sont impliquées dans le développement du cancer colorectal. De même, on sait que l’un des principaux facteurs de risque du cancer de l’estomac est l’infection chronique par la bactérie Helicobacter pylori. Ces bactéries ont en commun de pouvoir moduler l’immunité de l’hôte et de provoquer une inflammation chronique, contribuant ainsi au processus cancéreux.

Les chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences de Rehovot (Israël) ont caractérisé les champignons présents dans 17 401 échantillons de tissus, de sang et de plasma (partie liquide du sang débarrassée des cellules sanguines). Les échantillons de tissu tumoral et sain adjacent à la tumeur provenaient de patients atteints de trente-cinq types différents de cancer

Des analyses ont été conduites dans le but de détecter le matériel génétique de champignons. Les données ont permis à l’équipe dirigée par Ravid Straussman d’identifier une signature fongique associée à certains cancers.

Ces chercheurs ont mis en évidence des champignons dans tous les types de tumeurs analysées, même si certaines tumeurs pouvaient ne pas en contenir. Alors que les techniques de marquage ont permis de visualiser des champignons à l’intérieur des cellules tumorales dans les cancers du pancréas, du sein et de l’ovaire, ces levures ont été localisées dans des cellules immunitaires (macrophages) dans le mélanome et le cancer du poumon. Au total, le génome de trente et une espèces de champignons différents a été détecté dans l’ensemble des cancers analysés. L’ensemble des génomes fongiques ne représentait cependant tout au plus que 1 % de la totalité de l’ADN présent dans les tissus tumoraux.

Une signature fongique utile pour le diagnostic

Les champignons en question étaient principalement Malassezia restricta, Candida albicans, Malassezia globosa et Blastomyces gilchristii. Les levures du genre Malassezia sont fréquemment trouvées à la surface de la peau, tandis queCandida albicans colonise plutôt les muqueuses du tube digestif. Ce sont des germes commensaux, c’est-à-dire qu’ils colonisent habituellement l’organisme humain sans pour autant toujours provoquer de maladie. Blastomyces gilchristiipeut en revanche être responsable de la blastomycose pulmonaire, infection survenant à la suite de l’inhalation de spores que l’on retrouve notamment dans les sols humides.

Lian Narunsky-Haziza et ses collègues de l’Institut Weizmann ont observé chez des patients atteints de cancer des différences significatives dans le mycobiote présent dans les tissus cancéreux et le tissu sain adjacent à la tumeur.

La mise en évidence de cette signature fongique suggère qu’elle pourrait être éventuellement exploitée à des fins diagnostiques. Pour arriver à ce résultat, les chercheurs ont identifié dans le plasma la présence de l’ADN de vingt champignons différents. Ces échantillons plasmatiques congelés provenaient de patients souffrant de onze types différents de cancer et appartenant à deux cohortes indépendantes.

Les chercheurs israéliens ont également étudié au sein des tumeurs les interactions entre le mycobiote et le microbiote bactérien, autrement dit entre l’ensemble des champignons et des bactéries. L’analyse des tumeurs conservées dans la cohorte dénommée « The Cancer Genome Atlas » (TCGA, consortium international destiné à l’étude des génomes tumoraux) a ainsi montré la coexistence de deux niches écologiques, fongique et bactérienne, dans le microenvironnement tumoral, la proportion de bactéries l’emportant largement sur celle des champignons (96 % contre 4 %).

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En analysant la totalité des données avec des algorithmes d’intelligence artificielle (machine learning) pour obtenir une vue cohérente de l’ensemble des tissus tumoraux, les chercheurs israéliens ont été en mesure de différencier tissu cancéreux et tissu non cancéreux. Ils ont également établi des corrélations en fonction de la nature des bactéries et des champignons, et le profil immunitaire intratumoral. Leurs données suggèrent que les champignons pourraient agir comme de puissants freins sur le système immunitaire censé combattre les cellules tumorales.

Les champignons pourraient agir comme de puissants freins sur le système immunitaire censé combattre les cellules tumorales

La seconde étude, parue dans Cell, a été conduite par l’équipe dirigée par Iliyan Iliev, de l’université Cornell (New York), en association avec des chercheurs de l’université Duke (Durham, Caroline du Nord).

Elle aussi a identifié des espèces de champignons spécifiquement associés à certains cancers. L’ADN fongique était particulièrement abondant dans les cancers du côlon, du rectum et de l’estomac, détecté en moins grande quantité dans les cancers de l’œsophage, et en quantité négligeable dans les tumeurs du cerveau.

Molécules pro-inflammatoires

Les champignons Blastomyces apparaissent plus abondants dans les cancers du poumon et du sein. En fonction des cancers gastro-intestinaux, les chercheurs ont observé que les tumeurs ne renferment pas la même charge fongique en Candida albicans et Saccharomyces cerevisiae. Il est possible de distinguer les tumeurs digestives dans lesquelles l’une ou l’autre de ces deux levures est dominante. Candida albicans est abondant dans de nombreux cancers et particulièrement dans les cancers de l’estomac où sa présence est associée à une expression accrue de signaux moléculaires pro-inflammatoires.

Dans la partie basse du tube digestif, la présence de Candida est liée à une dérégulation des gènes impliqués dans l’adhésion cellulaire. Ce champignon a ainsi été associé à une plus grande capacité des cellules tumorales à se détacher de la tumeur primaire en franchissant la barrière constituée par la muqueuse digestive, pour aller migrer ailleurs et former des métastases à distance.

A ce propos, les chercheurs ont observé que, dans les cancers de la partie inférieure de l’appareil digestif, les échantillons de tissu tumoral et de sang d’un patient présentent une composition en champignons très similaire. Cela laisse à penser que l’ADN fongique présent dans la circulation sanguine provient probablement de la tumeur. De quoi ouvrir des perspectives de diagnostic grâce à un prélèvement sanguin.

Les chercheurs précisent que « les tumeurs du côlon dans lesquelles Candida est la levure prédominante ont significativement plus tendance à métastaser que celles dans lesquelles Saccharomyces prédomine ». En outre, la présence de Candida albicans et de Candida tropicalis dans les cancers du côlon est significativement associée à un stade avancé de la maladie.

A la lumière de ces résultats, la détection de l’ADN de Candida sur le site de la tumeur pourrait informer de l’évolution probable du cancer et donc potentiellement servir de biomarqueur pronostique dans les cancers gastro-intestinaux. De fait, il a été observé que, par rapport aux patients chez lesquels le cancer gastro-intestinal n’héberge pas Candida, un taux élevé d’ADN de Candida est associé à une diminution du taux de survie. Pour l’ensemble des cancers gastro-intestinaux, le taux de survie à cinq ans était d’environ 40 % en cas de charge fongique élevée en Candida contre environ 60 % en l’absence de ce champignon. Chez les patients atteints d’un cancer de l’estomac, des taux élevés d’ADN intratumoral de Candida tropicalis ont été trouvés associés à une moindre survie à trois ans.

Dans les tumeurs où Candida albicans est dominant, la présence de ce champignon est associée à une forte expression d’interleukine-1, molécule impliquée dans les mécanismes immunitaires de l’inflammation et connue pour jouer un rôle majeur dans le développement du processus cancéreux et la progression tumorale. Là encore, ce champignon est-il, directement ou indirectement, la cause des dérèglements de l’immunité intratumorale, ou profite-t-il de cet environnement inflammatoire pour y croître sans entraves ? Il est probable que les champignons présents dans le tissu tumoral proviennent de la muqueuse de ce même tissu.

Coopération avec d’autres micro-organismes

Au total, les chercheurs estiment « raisonnable de formuler l’hypothèse que le genre Candida contribue dans l’appareil digestif à la tumorogenèse en induisant une inflammation, en coopération avec d’autres micro-organismes », en l’occurrence des bactéries. Leurs analyses indiquent que, dans la tumeur, l’inflammation favorise la colonisation parCandida, qui maintient un environnement pro-inflammatoire en augmentant lui-même l’inflammation. Un cercle vicieux s’établit donc.

Ces deux études ne permettent cependant pas d’établir un lien de causalité entre la présence de certaines espèces de champignons microscopiques et le développement et la progression du cancer. On le sait, une corrélation ne suffit pas pour parler de lien de causalité. Ces résultats ne permettent donc pas de déterminer la responsabilité directe de Candidadans les résultats observés dans les cancers gastro-intestinaux, ni de savoir si ce champignon se trouve en quantité abondante parce que l’environnement tumoral est un milieu favorable à sa croissance.

L’implication du mycobiote dans les pathologies intestinales ne se limite pas au cancer colorectal. « Il a été montré que la diversité des champignons diminue chez les patients atteints de maladies intestinales inflammatoires, mais moins que ce que l’on observe en termes de diversité bactérienne. Chez ces malades, on observe ainsi un déséquilibre entre la diversité des champignons et celle des bactéries, au profit des champignons », indique Harry Sokol, professeur de gastro-entérologie, à l’hôpital Saint-Antoine (Paris) et à Sorbonne Université.

« Notre équipe a trouvé une sur-représentation de Candida glabrata dans des biopsies de côlon de patients atteints de la maladie de Crohn, de même qu’une abondance de Candida albicans dans une cohorte de 239 patients souffrant de maladie intestinale inflammatoire, en l’occurrence dans la maladie de Crohn et dans la rectocolite hémorragique. Nous avons par ailleurs observé chez ces patients que la quantité de Saccharomyces cerevisiae diminue dans les selles et dans les échantillons biopsiques », déclare le professeur Sokol. Et de préciser que « les interactions bactéries-champignons étaient altérées, mais de façon différente, chez ces malades souffrant de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ».

Les études sur les interactions entre les bactéries et les champignons de l’appareil gastro-intestinal ne font que commencer, ouvrant un vaste champ de recherche.

« On est à une phase passionnante de la recherche, à la fois fondamentale et clinique, pour comprendre le rôle respectif des bactéries et des champignons dans le développement et-ou la progression des cancers », souligne Marie-Elisabeth Bougnoux, responsable de l’unité parasitologie-mycologie, à l’hôpital Necker (Paris), et chercheuse dans l’unité biologie et pathogénicité fongiques, à l’Institut Pasteur. Il importe notamment de valider ces résultats auprès de populations plus diverses sur le plan ethnique et géographique, en comparant les données du tissu tumoral et du tissu normal adjacent à celles provenant d’individus sains.

Changement de paradigme

« Ces études devront cette fois tenir compte de l’âge des patients et comporter des échantillons de selles, milieu représentatif de ce qui se passe dans le tube digestif », fait remarquer de son côté Françoise Botterel. La présidente de la Société française de mycologie médicale observe que l’on ignore si certains patients prenaient ou non des antibiotiques. Or, insiste-t-elle, c’est pourtant une donnée importante pour savoir si une modification du microbiote bactérien et du mycobiote a eu lieu, la disparition de certaines bactéries par le traitement antibiotique s’accompagnant souvent de la croissance de certaines espèces de levures.

Ces deux publications représentent « un grand pas en avant pour formuler des hypothèses sur le rôle du mycobiote dans de nombreux types de cancers », estime le professeur Deepak Saxena, du département de pathobiologie moléculaire, à l’université de New York. Selon lui, le microbiote tumoral peut représenter un « changement de paradigme dans la tumorogenèse ». Ce médecin chercheur, qui a fait partie de l’équipe ayant montré en 2019 l’implication du champignon Malassezia dans le cancer du pancréas, estime que la découverte de la présence de signatures fongiques particulières dans certains cancers, au même titre que l’implication du champignon Malasseziadans le cancer pancréatique, peut avoir des retombées sur le plan thérapeutique en oncologie.

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Selon Deepak Saxena, « les perturbations du microbiote bactérien et du mycobiote associées au cancer, que l’on désigne sous le terme générique de dysbiose, pourraient faire l’objet de traitements ciblés. Cette dysbiose est susceptible d’être modifiée sous l’effet de traitements antifongique et antibiotique, voire corrigée par l’administration de prébiotiques [composés provenant de l’alimentation] ou de probiotiques [micro-organismes non vivants et-ou leurs composants], de même que par des changements dans l’alimentation, ou encore par l’association d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie ».

La professeure Marie-Elisabeth Bougnoux ne dit pas autre chose. Pour elle, « il ne fait pas de doute que ces résultats ouvrent une opportunité gigantesque en matière de médecine personnalisée en oncologie ».

Mais la prudence reste de mise. « Il y a dans ces études des éléments préliminaires qui suggèrent que le contingent fongique pourrait servir de biomarqueur prédictif ou pronostique. Mais on ne dispose pas encore de validation. Ce n’est certainement pas quelque chose d’utilisable en pratique aujourd’hui et même dans un avenir très proche », insiste Harry Sokol.

« Une meilleure compréhension des interactions entre les biosphères fongiques et bactériennes, de même qu’entre ces communautés microbiennes et les cellules immunitaires de l’hôte, pourrait déboucher sur le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler ces microbiomes », souligne Deepak Saxena. Et le chercheur new-yorkais d’ajouter que « ces nouveaux résultats montrent que le temps est maintenant venu d’inclure le mycobiote tumoral dans la liste des caractéristiques distinctives du cancer ». Enfin, selon lui, ces résultats laissent également entrevoir des perspectives en termes de prévention pour les sujets à haut risque de cancer du fait d’une prédisposition génétique.

« Ces données ouvrent un champ d’exploration fantastique pour de longues années à venir. Cette situation rappelle le début des recherches sur le microbiote bactérien. Cela ouvre plein de pistes », déclare Françoise Botterel, enthousiaste. A plus court terme, ce sont bien les perspectives diagnostiques et thérapeutiques qui intéressent. De quoi envisager, en fonction de la composition du mycobiote dans les biopsies tumorales, les selles ou le plasma, d’adapter au mieux le traitement à chaque patient.

Marc Gozlan