« On commercialise des médicaments dont les bénéfices n’ont pas été démontrés »
Jonathan Kimmelman, professeur d’éthique biomédicale à l’université McGill à Montréal, constate, dans un entretien au « Monde », que certains essais cliniques ne respectent pas les règles d’éthique.
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Américain naturalisé canadien, Jonathan Kimmelman, professeur d’éthique biomédicale à l’université McGill à Montréal, dirige un groupe de recherche sur la dynamique éthique, politique et scientifique du développement des nouveaux médicaments. Rédacteur en chef adjoint de la revue Clinical Trials, il a alerté dans plusieurs tribunes publiées dans les revues Science, Nature et JAMA sur des déficiences dans le système d’évaluation des médicaments, en particulier au niveau de la mise en œuvre des politiques d’autorisation de la mise sur le marché précoce de traitements dont l’intérêt n’a pas encore été démontré. Il considère qu’il est impératif de préserver la médecine fondée sur les preuves.
Selon vous, les mises sur le marché précoces des médicaments ne satisfont pas pleinement les attentes des patients. Pourquoi ?
Au cours des dernières décennies, la Food and Drug Administration [aux Etats-Unis] et l’Agence européenne des médicaments ont mis en place différents parcours réglementaires d’évaluation destinés à rendre les médicaments prometteurs accessibles le plus tôt possible aux patients dont la vie est en jeu. Ce mouvement a débuté dans les années 1980 sous l’impulsion des associations de patients atteints par le VIH. Il s’est depuis étendu aux maladies rares et à l’oncologie. Les traitements concernés sont autorisés sur la base de résultats préliminaires de tolérance et d’efficacité obtenus lors d’essais cliniques de phase 2 ou lors d’une étape intermédiaire de la phase 3, en utilisant des critères d’efficacité biologiques, et non cliniques (comme la durée de survie).
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Cela conduit à la commercialisation de médicaments dont les bénéfices n’ont pas été démontrés, ce qui crée une situation ambiguë. D’un côté, lorsque le pronostic vital est engagé, on peut accepter une prise de risque plus importante pour les patients qu’en cas de pathologie bénigne. Mais, de l’autre, les études confirmatoires dites « en vie réelle » qui devraient clarifier cette situation en utilisant des critères cliniques d’efficacité ne sont souvent pas menées comme l’exigent les autorités réglementaires.
Il existe aussi une tendance à sauter des étapes du développement clinique, indépendamment de ces procédures. De quoi s’agit-il ?
Cette tendance concerne de nombreux domaines de la médecine, dont l’ophtalmologie, la cardiologie, la neurologie et la cancérologie. Il s’agit de supprimer la phase 2 ou de lancer des essais de phase 3 avant l’obtention des résultats positifs de l’essai de phase 2 ou malgré des résultats négatifs. D’après les études de mon équipe, près de la moitié des essais cliniques de phase 3 menés en neurologie ou sur les tumeurs solides sont concernés. Pour certaines pathologies comme la maladie d’Alzheimer, cela peut être justifié. L’évolution de la maladie est très lente et les essais de phase 3 menés sur un grand nombre de participants et sur une durée plus longue sont plus adaptés. Mais cela ne l’est pas pour de nombreuses autres maladies, dont les cancers. Des médicaments qui auraient dû être abandonnés après la phase 2 en raison de leur manque d’efficacité sont donc évalués en phase 3. Cela mobilise des ressources plus importantes en matière de coût financier et de nombre de participants aux essais cliniques.
Pourquoi faut-il préserver l’intégrité du processus d’évaluation par les essais cliniques ?
Si vous saviez qu’un médicament fonctionne, vous n’auriez pas besoin de l’évaluer, et l’enjeu est donc de suivre la méthode permettant de lever cette incertitude, en exposant le moins de personnes possible à un médicament dont l’innocuité et l’efficacité restent à démontrer. Lorsqu’ils sont bien conçus, les essais cliniques sont la méthode la plus rapide pour répondre à cette exigence. Ils permettent d’obtenir une réponse claire tout en recueillant le maximum d’informations par participant, ce qui permet d’en minimiser le nombre.
Cela implique l’élimination des biais avec l’usage d’un comparateur à la molécule testée, qu’il s’agisse d’un placebo ou d’un autre produit déjà autorisé, ainsi que l’administration en aveugle après tirage au sort, de telle sorte que ni le médecin ni le patient ne savent ce qui est administré. Les essais cliniques restreignent également le profil des patients à inclure en définissant des critères d’éligibilité. Il s’agit de minimiser les variations entre les participants, ce qui permet d’interpréter plus facilement les résultats statistiques et d’en déduire des conclusions claires. En outre, des contrôles sont menés sur la manière dont les données sont recueillies et analysées.
Qu’en est-il du rôle des comités d’éthique ?
Les comités d’éthique ont pour vocation d’expertiser les protocoles soumis par les sponsors [promoteurs] des essais cliniques et de les autoriser. Ils doivent donc être indépendants et leur affiliation au monde académique répond à cette exigence. Mais, depuis les années 1990, le volume d’essais cliniques a progressé de manière considérable, ce qui augmente leur charge de travail. A cela s’ajoute une pression institutionnelle. Les essais cliniques contribuent en effet tant au prestige et à la puissance des institutions médicales qu’à l’évolution des carrières, ce qui crée une situation inédite de conflits d’intérêts.
Nos études dans le domaine de la rhumatologie suggèrent que certains essais présentant des failles éthiques sont davantage autorisés sur la base d’une confiance envers le sponsor que sur un examen critique des protocoles. Dans ce domaine, il arrive souvent que le médicament testé ne soit pas comparé au traitement standard recommandé par les autorités médicales. Un tel choix peut être justifié, par exemple lorsque la différence d’efficacité entre le médicament recommandé et le médicament testé risque d’être trop faible pour pouvoir être observée sans mener des essais cliniques à grande échelle. Mais les codes éthiques exigent que des explications soient fournies par les sponsors dans le protocole. Or, les comités de bioéthique autorisent souvent de tels essais, même lorsque ces explications manquent.
Vous dénoncez aussi l’emploi d’un langage trompeur…
On trouve deux types de formulations trompeuses dans les formulaires de consentement des essais cliniques de phase 1 et de phase 2 sur le cancer que les comités d’éthique approuvent de manière récurrente : « Il n’y a pas de garantie en termes de bénéfices » ou « Il est possible que vous obteniez ou pas un bénéfice en participant à cet essai clinique ». Dans le premier cas, l’usage du mot « garantie » induit le patient en erreur car il ancre dans son esprit une efficacité à 100 % et cela l’encourage à croire que les chances de réussite peuvent être quand même élevées. La deuxième formulation équivaudrait à présenter les prévisions météorologiques de manière aussi vague que : « Il est possible qu’il fasse beau mardi ou pas. » On sait que les probabilités d’un bénéfice à ces stades sont très faibles. Pourquoi ne pas le dire clairement ?
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L’expression « usage compassionnel » me gêne également. Elle désigne l’usage, en l’absence d’alternative thérapeutique pour les cas les plus sévères, de médicaments innovants n’ayant pas été évalués. Pourquoi déclarer agir pour le bien de la personne alors que le bénéfice pour le patient est très incertain ? Toute critique apparaît implicitement comme manquant d’empathie face à ce type d’expression qui masque une réalité complexe derrière une mise en scène du bien.
Comment peut-on remédier à cette situation ?
Le développement de médicaments est une entreprise moralement unique. Nous menons des expériences sur des animaux ainsi que sur des patients affaiblis par la maladie afin d’offrir des perspectives aux futurs patients. Cette entreprise s’arrêterait sans la volonté des patients de prêter leur corps aux chercheurs. Les groupes pharmaceutiques comme les gouvernements et les universités de médecine ont l’obligation de valoriser cet investissement.
Il est possible de concevoir des politiques qui, par le respect de cette dynamique morale essentielle, permettraient de remédier à ces déficiences, tout en préservant le système. Les agences de réglementation pourraient par exemple utiliser leur vision d’ensemble du développement des médicaments pour sortir de la logique qui mène à une déperdition de ressources. Elles pourraient notamment garantir la diversité des hypothèses testées de manière que les médicaments développés soient véritablement innovants et efficaces. De même, les entreprises et les chercheurs pourraient être récompensés lorsqu’ils s’engagent dans des études conçues avec la rigueur nécessaire pour obtenir le maximum d’informations avec le minimum de patients exposés à des médicaments encore incertains.
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