Un premier antiviral oral efficace contre la dengue
Pr Dominique Baudon| 19 Décembre 2025 https://www.jim.fr/viewarticle/premier-antiviral-oral-efficace-contre-dengue-2025a1000zoo?ecd=wnl_all_251220_jim_daily-doctor_etid7969486&uac=368069PV&impID=7969486&sso=true
Premier succès d’un antiviral oral contre la dengue : le mosnodenvir a protégé 60 % des volontaires inoculés par le virus dans un essai américain. Une avancée face à cette maladie.
La dengue est une maladie aiguë causée par quatre sérotypes viraux (DENV-1 à 4) transmis par les moustiques du genre Aedes. Selon l’ OMS la moitié de la population mondiale est exposée. Endémique dans les Amériques et en Asie du Sud-Est, elle gagne progressivement les régions tempérées, dont l’Europe et les États-Unis (1). Si la dengue se manifeste généralement par une fièvre non spécifique, elle peut évoluer vers des formes graves (hémorragiques, choc) potentiellement fatales.
Concernant la vaccination, l’OMS recommande le Qdenga® (TAK-003, vaccin tétravalent vivant atténué) chez les enfants de 6 à 16 ans dans les zones de forte transmission (2). En France, c’est le seul vaccin autorisé par la HAS. Un nouveau vaccin (Butantan-dengue) est en cours d’homologation au Brésil. Le Dengvaxia® (CYD-TDV), premier vaccin homologué contre la dengue, nécessite un dépistage prévaccinal pour identifier une infection antérieure. Réservé aux personnes séropositives, il est désormais rarement utilisé et sa production vient d’être arrêtée.
Aucun médicament antiviral n’est disponible actuellement pour le traitement ou la prophylaxie de la dengue. Un traitement oral efficace permettrait une prophylaxie en zone d’épidémie, un traitement des formes graves, et une protection des voyageurs ne pouvant être vaccinés.
Le mosnodenvir, un antiviral inhibiteur du virus de la dengue
Le mosnodenvir (JNJ-64281802) est un inhibiteur du virus de la dengue. Il inhibe la réplication virale en bloquant l’interaction entre deux protéines non structurelles essentielles du virus (NS3 et NS4B), empêchant la formation de l’ARN viral (3). Le mosnodenvir a montré une efficacité antivirale in vitrocontre différents génotypes DENV et une efficacité antivirale chez les souris et des primates non humains. Dans un premier essai chez l’homme, aucun signal de sécurité n’a été identifié (4).
Une équipe de chercheurs américains a étudié l’efficacité du mosnodenvir dans la prophylaxie de la dengue. Leurs travaux viennent d’être publiés dans The New England Journal of Medicine(5).
Le virus de la dengue inoculé à 29 volontaires
Cet essai randomisé de phase 2a en double aveugle, contrôlé par placebo, a été conduit à partir de février 2022 à l’École de santé publique Johns Hopkins et à l’Université du Vermont, selon un modèle d’infection humaine contrôlée.null
Vingt-neuf volontaires sains, âgés de 18 à 55 ans, ont été recrutés. Ils étaient séronégatifs pour le DENV et le virus Zika, n’avaient pas voyagé en zone d’endémie dengue dans les 4 semaines précédant l’inclusion et ne devaient pas s’y rendre pendant l’essai. Aucun vaccin vivant atténué n’avait été administré dans les 4 semaines précédentes, et aucun ne devait l’être dans les 4 semaines suivant la dernière dose de mosnodenvir.
Pour des raisons de sécurité, l’essai a débuté par un sous-groupe sentinelle randomisé 1:1 entre mosnodenvir à dose élevée et placebo. Après confirmation d’un profil de sécurité acceptable avec ce premier groupe, les participants restants ont été inclus et randomisés selon différents schémas posologiques. Au total, les 29 participants ont été répartis comme suit : dose faible avec charge de 40 mg suivie d’un entretien de 10 mg (n = 6), dose moyenne avec charge de 200 mg suivie d’un entretien de 50 mg (n = 6), dose élevée avec charge de 600 mg puis 200 mg suivie d’un entretien de 200 mg (n = 10), et placebo (n = 7). Les doses de charge ont été administrées pendant 5 jours (J-5 à J-1) et les doses d’entretien pendant 21 jours (J1 à J21). Au jour 1, lors de la première dose d’entretien, tous les participants ont reçu une inoculation sous-cutanée de la souche atténuée rDEN3Δ30 du DENV-3.
Le critère principal d’efficacité était la charge virale ARN DENV-3, évaluée par l’aire sous la courbe (log10 AUCD1-29) de J1 à J29, comparant le groupe à forte dose au groupe placebo. L’innocuité a été évaluée par tests biologiques, électrocardiographie, signes vitaux, examen physique et surveillance des événements indésirables. Des prélèvements sanguins réguliers ont permis des évaluations virologiques et pharmacocinétiques. Le suivi s’est prolongé jusqu’à J85, soit 64 jours après la dernière dose.
Une efficacité dose-dépendante démontrée
Les concentrations plasmatiques de mosnodenvir ont augmenté du jour -5 au jour 1 et se sont maintenues jusqu’au jour 21, confirmant une exposition thérapeutique constante.
Un effet dose-réponse net a été observé sur l’infection par le DENV-3. Tous les participants du groupe placebo (7/7) et du groupe à faible dose (6/6) ont été infectés. Dans le groupe à dose moyenne, 83 % des sujets ont été infectés (5/6). En revanche, la dose élevée a protégé 60 % des participants (6/10), qui n’ont présenté aucun signe d’infection par le DENV-3.
La charge virale (ARN DENV-3) dans le groupe à forte dose était significativement inférieure à celle du groupe placebo (p<0,001 par analyse de variance tobit bilatérale).
Le mosnodenvir a été généralement bien toléré, sans événement indésirable grave. Cependant, des variations d’acides aminés dans la région NS4B du génome viral ont été détectées chez tous les participants traités par mosnodenvir disposant de données de séquençage (14/14), mais chez aucun sujet sous placebo (0/7), suggérant une possible pression de sélection virale.
Une première preuve de concept prometteuse
Dans un modèle d’infection humaine contrôlée, une dose quotidienne élevée de mosnodenvir oral a considérablement réduit les taux viraux de DENV-3 par rapport au placebo et n’a provoqué aucun événement indésirable grave. Ces résultats constituent la première démonstration clinique qu’un antiviral oral peut empêcher une infection dengue dans un modèle humain contrôlé.
Selon les auteurs, « Dans cette analyse initiale, nous avons constaté que le mosnodenvir peut prévenir l’infection par DENV-3 et les symptômes associés d’une manière dose-dépendante dans un modèle d’infection humaine contrôlée. L’avancement de l’essai actuel permettra de caractériser davantage la relation entre les caractéristiques pharmacocinétiques et l’activité antivirale du mosnodenvir dans les schémas de doses d’entretien quotidiennes et hebdomadaires. Les résultats de ces évaluations compléteront les données de cette étude clinique de phase 2 sur le terrain de la prophylaxie au mosnodenvir.
References
(1) World Health Organization : Dengue. August 21, 2025 – https://www. who. int/ news room/ fact sheets/ detail/ dengue and severe dengue
(2) OMS. Vaccins et vaccination : Dengue ; 10 avril 2025 – https://www.who.int/fr/news-room/questions-and-answers/item/dengue-vaccines
(3) Goethals O, Kaptein SJF, Kesteleyn B, et al. Blocking NS3-NS4B interaction inhibits dengue virus in non-human primates. Nature. 2023 Mar;615(7953):678-686. doi: 10.1038/s41586-023-05790-6.
(4) Kiemel D, Kroell AH, Denolly S, et al. Pan-serotype dengue virus inhibitor JNJ-A07 targets NS4A-2K-NS4B interaction with NS2B/NS3 and blocks replication organelle formation. Nat Commun. 2024 Jul 19;15(1):6080. doi: 10.1038/s41467-024-50437-3.
(5) Durbin AP, Van Wesenbeeck L, Pierce KK, et al. Daily Mosnodenvir as Dengue Prophylaxis in a Controlled Human Infection Model. N Engl J Med. 2025 Nov 27;393(21):2107-2118. doi: 10.1056/NEJMoa2500179.
Santé-Environnement-Politique 