Aurélie Haroche| 12 Septembre 2025 https://www.jim.fr/viewarticle/alzheimer-faux-espoirs-ou-vraies-controverses-2025a1000o8b
Contraste. Quelques jours après qu’aux Etats-Unis, la FDA a approuvé la demande d’autorisation de mise sur le marché du Lecanemab en injection sous-cutanée hebdomadaire, la Haute autorité de Santé (HAS) en France a émis un avis négatif à un accès précoce qui aurait permis un remboursement du médicament dans l’attente d’une entente sur les prix entre les laboratoires et les autorités françaises. Le professeur Robert Howard psychiatre britannique et spécialiste du grand âge observait cette semaine sur les réseaux sociaux, qu’après une décision semblable de l’agence de régulation britannique, le NICE cet été, cela confirmait « la différence entre les systèmes médicaux européens et américains ».
L’autodétermination, une aptitude américaine
La quasi-impossibilité d’envisager l’accès à un médicament en dehors de sa prise en charge apparaît en effet comme une première différence majeure entre la France et les Etats-Unis. D’ailleurs, parmi ceux qui ont regretté la décision de la Haute autorité de Santé (HAS) d’aucuns ont mis en garde quant au risque d’instauration d’une médecine à deux vitesses, si certains patients choisissaient tout de même de se procurer le médicament, en dépit de son prix très élevé.
Mais au-delà, c’est, compte tenu du profil bénéfice/risque controversé du médicament, une appréciation différente de la liberté individuelle. Les réticences des autorités européennes peuvent en effet être interprétées aussi comme leur choix de déterminer pour les citoyens le caractère acceptable ou non du risque qu’ils peuvent prendre. Bien sûr, les agences de régulation américaines ou japonaises exercent également scrupuleusement ce rôle de contrôle scientifique, qu’il est impossible de laisser au grand public. Néanmoins, tout se passe comme si en cas de doute, aux Etats-Unis l’audace était préférée à la prudence et donc plutôt la liberté que la restriction.
D’ailleurs, dès le mois de novembre dernier, après le refus initial des autorités européennes d’accorder l’autorisation de mise sur le marché au Lecanemab, plusieurs associations de patients avait déploré que face à une maladie aussi invalidante que l’Alzheimer le choix du risque ne puisse pas être laissé aux malades et à leurs familles. « Soyons clairs : ces premières immunothérapies ne constituent pas le remède universel. Les risques d’effets secondaires existent et nous sont bien connus, notamment de possibles œdèmes ou saignements cérébraux. Nous les prenons même très au sérieux et tenons à proposer un encadrement rigoureux de la prescription, comme de l’administration et du suivi. (…) Mais comment pourrions-nous prétendre arriver en haut de l’escalier si nous refusons d’emprunter la première marche ? Et pendant que nous nous battons pour remporter ce combat, comment justifier de priver des personnes vivant avec une maladie d’Alzheimer à un stade débutant de plusieurs mois de vie en autonomie préservée ? (…) Sommes-nous prêts à encore attendre, quitte à sacrifier des opportunités pour les patients et, plus gravement encore, le droit à s’autodéterminer ?», écrivaient-elles dans une tribune publiée par le Quotidien du médecin. Dans ce texte, ces organisations considéraient par ailleurs que la décision européenne révélait un mépris pour les patients, participant à un dénigrement global des plus âgés et des plus vulnérables.
Mais cette analyse se fonde sur l’idée que le Lecanemab constituerait une innovation réellement significative. Or, un grand nombre de spécialistes ont déjà mis en garde contre ce qui pourrait être un miroir aux alouettes. Tout d’abord d’une manière générale, l’Académie de médecine a régulièrement mis en garde contre la « puissance séductrice » du mot innovation. Elle « peut conduire à abuser les médecins et surtout les patients qui réclameront un « droit d’essayer », quitte à sous-estimer la question sécuritaire du respect des exigences méthodologiques. Face à cette pente glissante, il convient de rappeler que ce qui est important pour les malades n’est pas la nouveauté mais l’efficacité et la sécurité d’emploi des produits qui leur sont administrés » remarquent les sages. Plus spécifiquement à propos du Lecanemab, le professeur Dominique Delplanque invite à prendre des distances avec le chiffre de 27 % de ralentissement du déclin cognitif : « Si vous regardez les courbes d’évolution des patients dans le temps, le déclin cognitif est certes plus lent chez ceux qui ont pris le lécanémab, mais il n’est retardé que de 3 à 6 mois pour une maladie qui évolue sur 10 à 15 ans. Et le bénéfice sur les performances cognitives (mémoire, orientation, jugement, résolution de problèmes) n’est perceptible ni par le malade ni par le médecin », analysait-il dans Le Point. De la même manière, en avril lors d’une communication à l’Académie de médecine, le Pr Gilles Bouvenot notait : « Les anticorps monoclonaux antiamyloïde Beta, considérés comme « prometteurs » et dont l’efficacité attendue repose sur le « paradigme » discuté de la responsabilité du développement de plaques amyloïdes dans la genèse de la maladie, justifient un regard critique. Les performances actuellement connues du lecanemab (…) après le retrait de l’aducanumab et les échecs du développement de plusieurs autres anticorps, font en effet débat ». Pour le praticien, outre le fait que le ciblage des plaques amyloïdes apparaît comme un « dogme » qu’il conviendrait de nuancer, il estime que les précédents, à savoir les espoirs déçus autour de la « tacrine, puis des autres inhibiteurs de l’acétylcholine estérase et d’un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate, invitent à se garder de tout excès d’optimisme pour les médicaments à venir ». Aussi, se référant aux controverses qui en 2018 déjà avaient accompagné le déremboursement de ces médicaments, il remarque : « Ce que les associations de patients et les familles interprétèrent comme un manque de reconnaissance de la gravité de leur maladie et du fardeau qu’elle représente. Désormais, le champ était libre pour les faux espoirs, tandis qu’un certain nombre de neurologues spécialistes mettaient en garde : il ne faudrait pas que les futurs traitements disponibles soient moins efficaces que ceux qui venaient d’être déremboursés ».
Vous avez dit conflits d’intérêts ?
On constate en effet qu’un scénario proche se joue actuellement. Ainsi des accusations de conflits d’intérêts des associations ont été rapidement lancées : pourtant, même si on peut légitimement considérer que des familles ne sont sans doute pas les mieux placées pour apprécier les bénéfices / risques d’un médicament, on peut également supposer qu’elles n’ont pas besoin d’être rémunérées pour saisir le moindre espoir de pouvoir garder encore un peu leur proche dans le meilleur état cognitif possible. Et, si les conflits d’intérêts sont promptement suspectés, on se montre bien plus pudique (en France en tout cas mais bien moins en Grande-Bretagne), sur l’autre raison qui pousserait aujourd’hui la HAS à la prudence : l’enjeu économique majeur compte tenu du coût du traitement. Même s’il n’en est pas fait clairement mention dans la dernière décision de la HAS. De quoi y voir un conflit d’intérêt avec la nécessité de protéger les dépenses de l’Etat ? null
Une recherche foisonnante
L’histoire n’est pas complètement écrite. Non seulement parce que ce premier refus de la HAS n’est pas une fin de non recevoir : les négociations entre les laboratoires et l’état français permettront peut-être de s’entendre sur un prix de remboursement. Mais surtout, comme l’observait sur Linkedin au lendemain de la décision du NICE le britannique Richard Oakley, directeur adjoint de la recherche et de l’innovation à l’Alzheimer’s Society, la recherche sur la maladie d’Alzheimer est aujourd’hui foisonnante. « Le rapport annuel du professeur Jeff Cummings sur le développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer, publié au début du mois, montre une augmentation du nombre de médicaments (138) et du nombre d’essais cliniques (182), soit une hausse de 11 % par rapport à 2024. Trente et un médicaments sont en phase finale d’essais (phase 3) et douze devraient être finalisés dans les douze prochains mois ». nullnull
Sauf s’il ne s’agit que de faux espoirs, l’avenir n’est peut-être pas si sombre.
Alzheimer : « La recherche contre la maladie est relancée » (titre modifié, initialement: « Il est improbable qu’une seule molécule vienne à bout d’Alzheimer »)
Le neurologue Nicolas Villain déplore, dans un entretien au « Monde », la décision de la Haute Autorité de santé de refuser l’accès précoce au Leqembi. Avant la journée mondiale contre cette pathologie, le 21 septembre, il évoque les pistes prometteuses pour des traitements, ainsi que la prévention.
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La Haute Autorité de santé (HAS) a refusé, le 9 septembre, un accès précoce au Leqembi (lécanémab), un anticorps monoclonal contre Alzheimer qui s’adresse aux personnes touchées par la maladie à un stade léger. Ce qui signifie qu’il ne sera pas disponible en France, en tout cas pas dans l’immédiat. Une décision qui a déçu les associations de patients et surpris certains spécialistes. Dans son avis, la HAS justifie son refus par une efficacité « non cliniquement pertinente pour la maladie associée à un profil de tolérance préoccupant ». Pourtant, l’Union européenne, après avoir initialement refusé son feu vert, a donné une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne au Leqembi en avril, la restreignant aux patients les moins à risque d’effets indésirables graves.
Rappelons que cette maladie, très hétérogène, qui débute parfois de façon insidieuse, atteint les fonctions cognitives, dont la mémoire, et peut être associée à des troubles de la personnalité, à une baisse de motivation, etc. Elle évolue généralement vers une perte de l’autonomie, ce qui constitue aussi un fardeau pour leurs aidants. Selon l’organisation France Alzheimer, plus de 1,4 million de personnes sont concernées en France.
A quelques jours de la journée mondiale contre cette pathologie, le 21 septembre, Nicolas Villain, neurologue à l’hôpital parisien de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), s’exprime sur la décision de la HAS et dresse un tour d’horizon des pistes actuelles. Impliqué dans plusieurs essais cliniques, il tient à préciser : « Je travaille avec des laboratoires dans le cadre d’essais ou de conférences, mais je ne suis pas rémunéré à titre personnel. Oui au dialogue avec les industriels, non aux conflits d’intérêts financiers. »
La HAS a décidé de ne pas accorder l’accès précoce au Leqembi. Que pensez-vous de cette décision ?
En tant que médecin du service public français, je respecte cette décision. Mais elle me surprend. Les régulateurs européen, américain, britannique, japonais, chinois ont délivré une AMM, c’est-à-dire qu’ils considèrent que les bénéfices dépassent les risques. La France fait l’inverse. C’est une décision à contre-courant, qui me semble une vision conservatrice, presque paternaliste, de la médecine, dans le sens où elle ne laisse pas l’opportunité au patient de décider alors même que le régulateur européen, qui a autorité en France, l’autorise.
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La HAS devra prochainement se prononcer pour évaluer le service médical rendu en vue d’un éventuel remboursement du Leqembi, mais cette première analyse extrêmement négative du dossier n’augure rien de bon. Si tel était le cas, cela créerait une médecine à deux vitesses au niveau européen, avec un médicament qui vient par exemple d’être mis à disposition en Allemagne et en Autriche et qui ne le serait pas en France.
Vous avez participé à une étude clinique de cette molécule, pouvez-vous rappeler comment elle fonctionne ?
Le mécanisme de ces médicaments est intéressant. Ils visent à nettoyer les plaques amyloïdes [l’accumulation de protéines dites « bêta-amyloïdes » dans le cerveau caractérise la maladie]. Le lécanémab, injecté par voie intraveineuse à des patients à des stades précoces ayant des troubles cognitifs légers, a réduit de plus de 70 % les marqueurs de l’amyloïde, selon l’essai publié dans le New England Journal of Medicine en janvier 2023, qui a inclus 1 795 participants. Les effets au plan clinique sont certes modestes, mais ils fonctionnent mieux que ce dont on dispose à l’heure actuelle, notamment sur la qualité de vie des gens, le fardeau ressenti par les aidants.
La HAS met en avant les ARIA (hémorragies et œdèmes cérébraux parfois mortels) comme effets indésirables « très fréquents », n’est-ce pas un problème pour les patients ?
Oui, les événements indésirables sont jugés préoccupants, mais ils disparaissent en général en suspendant le traitement. Et l’autorisation européenne restreint l’indication aux profils les moins à risque – et exclut les sujets porteurs du gène APOE4, en particulier les homozygotes –, et impose une IRM régulière : dans ce cadre, le taux d’événements graves est d’environ 1 %. Je considère pour ma part, comme le régulateur européen, que la balance bénéfices-risques reste favorable.
Aujourd’hui, quels traitements proposez-vous ?
Nous proposons une prise en charge non pharmacologique, sous forme de stimulation cognitive, avec des séances d’exercices de mémoire qui peuvent être faites à la maison ou en cabinet d’orthophonie, prises en charge par l’Assurance-maladie. Il y a aussi les accueils de jour, un accompagnement psychologique, humain, etc.
Il n’existe pas aujourd’hui de traitement curatif. Les premiers médicaments, les anticholinestérasiques – ils augmentent la concentration d’acétylcholine [un neurotransmetteur] dans les réseaux de la mémoire –, restent encore prescrits. Après une controverse sur leur efficacité, la HAS avait décidé de les dérembourser en 2016. L’effet est modeste, mais il existe.
Quelles sont les principales pistes de recherche ?
« Stimuler la recherche et l’innovation » est l’un des six axes de la nouvelle stratégie nationale maladies neurodégénératives 2025-2030 publiée début septembre.
D’abord, il y a plusieurs essais autour de la protéine tau [l’accumulation de protéines tau dans les cellules nerveuses entrave la connexion entre neurones et entraîne leur dégénérescence]. Elle est plus corrélée aux symptômes, mais c’est une piste complexe parce qu’elle se situe dans les neurones. C’est donc plus difficile d’accès que les plaques amyloïdes, qui sont entre les cellules.
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Autre piste à suivre, le sémaglutide, un analogue du GLP-1 [une hormone qui stimule la sécrétion d’insuline]. Les chercheurs se sont aperçus que la molécule avait un effet sur le déclin cognitif chez les sujets diabétiques. Novo Nordisk a lancé en 2021 un essai clinique de phase 3, auquel nous participons, pour des patients ayant la maladie d’Alzheimer. Les résultats sont attendus à la fin de l’année.
D’autres travaux ciblent l’immunité innée du cerveau, notamment les cellules gliales [cellules de soutien des neurones], en particulier la microglie ou les voies de dégradation des protéines.
Peut-on parler d’espoir par rapport à cette maladie qui fait énormément peur ?
Sans nul doute, la recherche est relancée, notamment par des résultats plus fondamentaux récents. Une étude de la revue Nature, répliquée dans la foulée, a montré au printemps que les sujets vaccinés contre le zona avaient un risque réduit de 20 % de développer un trouble neurocognitif au cours des sept années suivant l’injection, par rapport à ceux qui n’avaient pas été vaccinés. En France, le nouveau vaccin contre le zona est recommandé par les autorités de santé depuis mars 2024, notamment pour les personnes de plus de 65 ans.
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Autre innovation, des chercheurs ont mis en avant que le lithium était moins présent dans les neurones chez les personnes touchées par la maladie. En donnant aux souris une forme spécifique de lithium, l’orotate de lithium, la tendance s’inverserait, freinant la neurodégénérescence. Attention, toutefois, ces résultats devront être confirmés chez l’homme.
Certes, il existe un catalogue de cibles et de médicaments à l’essai qui donnent de l’espoir. Mais c’est une maladie complexe. Il est improbable qu’une seule molécule en vienne à bout.
Que peut-on espérer des mesures de prévention ?
La commission du Lancet sur la démence indique que 45 % des cas de troubles cognitifs pourraient être retardés ou évités en agissant sur 14 facteurs de risque évitables. Elle a ajouté en 2024 le cholestérol et la baisse d’acuité visuelle à ceux précédemment identifiés en 2020 : faible niveau d’éducation, déficience auditive, hypertension artérielle, tabagisme, obésité, dépression, sédentarité, diabète, consommation excessive d’alcool, traumatisme crânien, pollution de l’air et isolement social.
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En se fondant sur ces bases scientifiques, nous avons démarré un projet pilote en juin, coordonné par le docteur Théophile Bieth : une consultation de prévention des troubles cognitifs. En pratique, nous dépistons la plupart de ces facteurs de risque et mettons en place une prise en charge pour inverser la tendance.
Qu’en est-il du diagnostic par marqueurs sanguins, autorisé aux Etats-Unis en 2024 ?
Ce test consiste à mesurer la quantité de deux biomarqueurs dans le plasma, ce qui éviterait la ponction lombaire. Nous avons été parmi les premiers à le faire, et nos résultats, qui ne sont pas encore publiés, conçus avec une équipe belge et bordelaise, montrent une excellente performance en routine, d’environ 95 %. Une demande d’autorisation pourrait être prochainement déposée par le fabricant en Europe. Mais, attention, ces tests doivent s’adresser uniquement à des personnes ayant eu des tests de mémoire anormaux. Pas question que tout le monde se teste.
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