« Mensonges et conflits d’intérêts autour des nouveaux médicaments anti-Alzheimer »
Date de publication : 1er octobre 2024 https://www.mediscoop.net/index.php?pageID=88d79b6aa7ba942ac38ce016114e2454&id_newsletter=20833&liste=0&site_origine=revue_mediscoop&nuid=44baf5968540a6248a8065e80f2f7273&midn=20833&from=newsletter
Eric Favereau observe dans Libération que « le 25 septembre, 4 jours après la Journée mondiale contre la maladie d’Alzheimer, alors que certains experts et médias continuaient de vanter les révolutions thérapeutiques des nouveaux traitements, la revue médicale The BMJ (British Medical Journal) a publié un article incendiaire sur lesdits nouveaux médicaments contre cette maladie dégénérative, pointant des pratiques pour le moins douteuses ».
https://www.bmj.com/content/386/bmj.q2010
Le journaliste écrit que « l’histoire est accablante. On peut se rassurer en se disant qu’elle se passe aux Etats-Unis, mais cette histoire est aussi mondiale tant, depuis cinquante ans, les stratégies de certains grands labos autour de cette maladie se développent partout dans le monde, loin de tout critère de santé publique ».
Eric Favereau précise que « l’article du BMJ est centré sur le donanemab, du laboratoire Lilly, une molécule autorisée en juillet dernier par la FDA aux Etats-Unis. […] Il s’agit d’un traitement par immunothérapie anti-amyloïde qui, par le biais d’un anticorps monoclonal, vise à nettoyer le cerveau des plaques amyloïdes. Ces plaques étant supposées être le marqueur de la maladie ».
« Le coût du traitement ? Aux Etats-Unis, 32.000 dollars par an. En France, l’association France Alzheimer a accueilli «avec espoir» ce qu’elle a qualifié de «bonne nouvelle». Or, tout cela apparaît de plus en plus comme du vent commercial. Et, sans être grincheux, ce n’est pas franchement nouveau », remarque Eric Favereau.
Chronique «Aux petits soins»
Mensonges et conflits d’intérêts autour des nouveaux médicaments anti-Alzheimer
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Dans un article assassin publié le 25 septembre, la revue très réputée «The British Medical Journal» pointe le danger des nouvelles molécules prescrites contre la maladie d’Alzheimer, mais également les conflits d’intérêts massifs autour de ces médicaments.
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par Eric Favereau
publié aujourd’hui à 7h55 https://www.liberation.fr/societe/sante/mensonges-et-conflits-dinterets-autour-des-nouveaux-medicaments-anti-alzheimer-20241001_WHH73WX5FBDWPHG3OL3BY7KHFI/#
Quand l’industrie pharmaceutique dérape… Peut-on imaginer une illustration plus parfaite ? Le 25 septembre, quatre jours après la journée mondiale contre la maladie d’Alzheimer, alors que certains experts et médias continuaient de vanter les révolutions thérapeutiques des nouveaux traitements, la revue médicale The BMJ (British Medical Journal) a publié un article incendiaire sur lesdits nouveaux médicaments contre cette maladie dégénérative, pointant des pratiques pour le moins douteuses.
https://www.bmj.com/content/386/bmj.q2010
L’histoire est accablante. On peut se rassurer en se disant qu’elle se passe aux Etats-Unis, mais cette histoire est aussi mondiale tant, depuis cinquante ans, les stratégies de certains grands labos autour de cette maladie se développent partout dans le monde, loin de tout critère de santé publique. L’article du BMJ est centré sur le donanemab, du laboratoire Lilly, une molécule autorisée en juillet dernier par la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis et commercialisée sous le nom «Kisunla». Il a ainsi rejoint deux autres molécules du même type, déjà a (suite abonnés)
« L’approche conservatrice de l’Agence européenne des médicaments prive les patients d’un traitement innovant de la maladie d’Alzheimer »
Tribune
Cinq spécialistes de la maladie neurodégénérative dénoncent, dans une tribune au « Monde », comme une occasion manquée, la décision de l’Agence européenne des médicaments de ne pas approuver le lecanemab, autorisé par les Etats-Unis ou par le Royaume-Uni.
Les maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer, touchent plus de personnes dans le monde que le cancer. Les systèmes de santé ne sont pas préparés à l’augmentation par trois du nombre de cas d’ici à 2050. Des progrès significatifs ont été réalisés ces dernières années pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer plus tôt, grâce à de nouveaux biomarqueurs, y compris des tests sanguins. De plus, les changements de mode de vie se sont révélés prometteurs pour la prévention de la démence. Une grande partie de ces travaux pionniers a été réalisée en Europe, mettant en lumière les contributions importantes de nos chercheurs pour résoudre ce problème mondial.
Lire aussi : Maladie d’Alzheimer : les nouveaux traitements en questions
Il y a quelques années, un espoir est né avec des traitements conçus pour éliminer les dépôts de substance amyloïde du cerveau, un élément-clé de la maladie d’Alzheimer. Lors de deux essais cliniques de phase III, ces traitements ont non seulement réduit le nombre de plaques amyloïdes dans le cerveau des patients traités, mais aussi, pour la première fois, ralenti la progression de la maladie. Cette avancée a été saluée par les chercheurs sur la maladie d’Alzheimer et par les organisations de patients, ce qui a conduit à l’approbation de ces médicaments aux Etats-Unis et dans d’autres pays.
Cependant, il y a deux mois, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a décidé de ne pas approuver le lecanemab, médicament le plus avancé dans le processus d’approbation pour le marché européen. Cette décision met en lumière une différence culturelle importante dans la manière dont le risque et l’innovation sont perçus dans les différents pays. Alors que l’Europe adopte souvent une approche prudente, des pays comme les Etats-Unis, la Chine, la Corée du Sud, le Japon et, plus récemment, le Royaume-Uni ont approuvé le médicament, offrant ainsi aux patients et aux médecins la possibilité de l’utiliser.
Des effets secondaires gérables
La prudence de l’EMA découle de l’incidence élevée d’effets secondaires, tels qu’un risque accru de saignement et d’œdème cérébral. Il est essentiel de rappeler que des effets secondaires sont habituels avec de nombreux médicaments nouveaux, y compris ceux pour le cancer ou le sida. La décision d’accepter ces risques devrait appartenir principalement aux patients. La position conservatrice de l’EMA a pour conséquence que les patients et les médecins européens, désireux d’obtenir un traitement dont l’efficacité est prouvée, se voient refuser cet accès.
Lors de récentes conférences internationales, comme celle de Tokyo les 18 et 19 septembre, des collègues de pays dans lesquels le médicament a été approuvé ont montré que les effets secondaires sont gérables. Ils ont également noté des bénéfices significatifs pour certains patients. Bien que ces résultats nécessitent une validation supplémentaire, il est encourageant de constater que la plupart de ces effets secondaires ne sont détectables que par des IRM réalisés de façon systématique et n’ont pas d’impact clinique durable.
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Malgré les bénéfices cliniques modérés de ces nouveaux médicaments, les recherches en cours identifient les sous-groupes de patients qui en bénéficieront le plus, en particulier ceux qui sont à un stade précoce. L’approche conservatrice de l’EMA a des implications à long terme. Elle prive les patients et les médecins d’un traitement particulièrement innovant. Elle freine la dynamique de la recherche clinique dans l’UE. La recherche sur la maladie d’Alzheimer a été négligée en Europe pendant des décennies, rendant la décision de l’EMA peu surprenante et décevante.
D’autres nations détermineront désormais l’équilibre optimal entre les bénéfices et les effets secondaires grâce à l’utilisation pratique du lecanemab dans le contexte clinique. Cette décision marque un recul pour les patients et un coup dur pour la recherche clinique dans un domaine longtemps négligé par l’Europe.
La question est urgente car nous pouvons désormais diagnostiquer la présence des lésions amyloïdes dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, chez des personnes qui seraient des candidats idéaux pour le traitement par lecanemab : dans le cas contraire, ces patients seront destinés à se détériorer jusqu’aux stades de démence où ils ne seront plus candidats à ce traitement.
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Bart De Strooper est professeur à l’Université de Louvain et à l’University College London, lauréat du Brain Prize pour ses travaux sur la maladie d’Alzheimer ; Bruno Dubois est professeur à la Sorbonne Université, lauréat du Lifetime Achievement Award Alzheimer’s Disease Therapeutic Research ; Christian Haass est professeur à l’université de Munich, lauréat du Brain Prize pour ses travaux sur la maladie d’Alzheimer ; John Hardy est professeur à l’University College London, lauréat du Brain Prize et du Breakthrough Prize pour ses travaux sur la maladie d’Alzheimer ; Henrik Zetterberg est professeur à l’université de Göteborg et à l’University College London.
Les auteurs ont été régulièrement consultés par l’industrie impliquée dans le développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer. Cependant, ils ne recevront aucune compensation financière ou autre gratification liée à la commercialisation du lecanemab et ont rédigé cette déclaration de leur propre initiative.
Maladie d’Alzheimer : les nouveaux traitements en questions
Par Pascale Santi Publié le 18 septembre 2023 à 17h45, modifié le 12 avril 2024 à 11h23
Décryptage
Après deux décennies sans nouvelles molécules, des anticorps monoclonaux arrivent sur le marché pour traiter la maladie neurodégénérative. Ils sont présentés comme des traitements susceptibles de ralentir son évolution, mais les avis restent partagés.
Lorsque Corine apprend, à 58 ans – il y a quatre ans –, qu’elle est touchée par la maladie d’Alzheimer, « c’est une claque très difficile à accepter ». « J’ai eu l’impression de perdre ma mémoire et tout ce que j’avais, c’était dramatique », se souvient-elle. « On a l’impression que notre vie nous échappe, que le meilleur est derrière, ajoute sa compagne. C’est venu petit à petit. Corine ne retrouvait pas la voiture, oubliait qu’elle avait mis une casserole d’eau à chauffer… »
Le diagnostic est posé à l’hôpital proche de chez elles, dans une commune de Seine-et-Marne, puis Corine est adressée à la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), l’un des huit centres en France qui testent le lecanemab, un anticorps monoclonal, comparativement à un placebo. Son médecin, Nicolas Villain, neurologue à l’hôpital parisien, lui propose de participer à l’essai clinique international qui évalue ce nouveau médicament développé par les laboratoires japonais Eisai et américain Biogen, qui cible les plaques amyloïdes, des amas de protéines impliqués dans cette maladie neurodégénérative. Corine n’hésite pas à intégrer le protocole de recherche en septembre 2020. Elle doit faire une injection intraveineuse toutes les deux semaines et de nombreux examens : tests neurocognitifs, IRM, bilans sanguins… pour surveiller les effets indésirables. « On n’a rien à perdre », dit sa compagne.
En 2020, la photographe Axelle de Russé a suivi pour « Le Monde » la vie des résidents du « Village landais Henri Emmanuelli », une structure qui n’accueille que des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. A Dax, le 7 juilet 2020. AXELLE DE RUSSÉ POUR «LE MONDE»
Chaque maison accueille entre 7 et 8 villageois. Une alcove devant chaque chambre permet aux résidents de déposer un objet personnel leur permettant de la retrouver plus facilement. A Dax, le 7 juillet 2020. AXELLE DE RUSSÉ POUR «LE MONDE»
A l’issue de l’essai, qui dure dix-huit mois, elles apprennent que Corine reçoit bien le lecanemab, et sont « plutôt soulagées ». Elle poursuit aujourd’hui le traitement, comme les autres participants.
Ont-elles vu des améliorations ? « C’est compliqué de se rendre compte, car on ne sait pas comment ce serait sans médicament », constate sa compagne, enseignante. « La maladie, restée stable pendant un an, semble s’aggraver depuis quelques mois », ajoute-t-elle. « Je le ressens aussi, j’ai l’impression d’avoir plus d’hésitations, plus de difficultés à me repérer », dit Corine, qui se dit « angoissée », mais « [s’]adapte avec les moyens du bord ». A la retraite depuis deux ans, elle s’occupe de son jardin, de ses animaux, fait des mots croisés, des puzzles, lit, écoute de la musique…
Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a autorisé la commercialisation du lecanemab (sous le nom de Leqembi) en juillet. L’Agence européenne des médicaments (EMA) examine le dossier, et pourrait se prononcer d’ici à la fin de l’année.
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En réalité, c’est le deuxième anticorps monoclonal qui cible la protéine amyloïde à arriver sur le marché. Après près de vingt ans sans nouvelle molécule anti-Alzheimer, la FDA avait autorisé en juin 2021 l’aducanumab (sous le nom d’Aduhelm), également développé par Eisai et Biogen. Cette annonce avait suscité une vaste polémique, les experts étant divisés sur l’interprétation des résultats. Plusieurs d’entre eux, qui s’étaient prononcés contre sa commercialisation, ont démissionné sur fond de suspicions de collusion. L’EMA a, six mois plus tard, en décembre 2021, rendu un avis négatif. Un essai de phase 3 se poursuit toutefois.
Un autre traitement, le donanemab, avec un mode d’action proche, est en cours d’examen par l’agence américaine ; il est développé par le groupe pharmaceutique Eli Lilly.
Au « Village landais Henri Emmanuelli », chaque villageois porte un bracelet aux couleurs de sa maisonnée. Il est ainsi plus facile de se repére
Ivan est un des 120 « villageois ». Ancien motard, il a apporté avec lui ses objets fétiches. Il ne quitte pas ses santiags. A Dax, le 7 juillet 2020. AXELLE DE RUSSÉ POUR «LE MONDE»
L’arrivée de ces nouvelles molécules fait en tout cas grand bruit. Après plusieurs décennies d’échecs et de déboires (médicaments se révélant trop toxiques et/ou pas assez efficaces lors des essais), l’attente des patients et de leur entourage est forte, car il n’existe aucun traitement susceptible d’infléchir le cours de la maladie. Or, près d’un million de personnes en France et 35,6 millions dans le monde sont atteints. Ainsi, 85 % des Français ont peur d’être touchés, selon un sondage de la Fondation Pierre Deniker, qui sera rendu public jeudi 21 septembre, Journée mondiale de la maladie d’Alzheimer. Pour l’industrie pharmaceutique, c’est un marché colossal. Est-on à un tournant ? Comment fonctionnent ces médicaments ? Décryptage en dix questions.
Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ?
Très hétérogène, elle débute de façon parfois insidieuse. Elle touche les fonctions cognitives de l’individu, dont la mémoire, le langage, et peut être associée à des troubles du comportement, de la personnalité, une baisse de motivation, allant jusqu’à la perte de l’autonomie. Décrite pour la première fois en 1907 par le psychiatre allemand Aloïs Alzheimer (1864-1915), cette pathologie neurodégénérative se caractérise par une accumulation anormale de protéines dites « bêta-amyloïdes » dans le cerveau, entre les neurones. Elles peuvent apparaître de dix à quinze ans avant le début des premiers symptômes, formant des plaques dites « amyloïdes ». Mais les personnes ayant des lésions amyloïdes n’évoluent pas toutes vers la maladie. Autre anomalie, l’accumulation de protéines tau, sous forme de filaments, dans les cellules nerveuses. On parle de dégénérescences fibrillaires. Ces deux types de lésions altèrent la connexion entre neurones et entraînent leur dégénérescence et, à terme, leur mort. D’autres mécanismes interviennent, qui restent à élucider.
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Si les formes familiales ou héréditaires sont très rares (moins de 1 % des patients), les autres formes, non familiales et sporadiques, semblent comporter une prédisposition génétique. « Les chercheurs ont identifié plus de soixante-dix gènes de prédisposition à la maladie d’Alzheimer, le plus important étant ApoE4 », précise la docteure Marion Lévy, responsable études et recherche de la Fondation Vaincre Alzheimer.
Comment agissent les nouvelles molécules ?
Ces médicaments, qui visent à nettoyer les plaques amyloïdes, sont destinés à des patients aux premiers stades de la maladie, ayant des troubles cognitifs légers ou une démence légère due à la maladie d’Alzheimer. Injecté par voie intraveineuse à des patients à des stades précoces, le lecanemab a réduit de plus de 70 % les marqueurs de l’amyloïde, selon l’essai publié dans le New England Journal of Medicine en janvier. Il a inclus 1 795 participants, dont la moitié a reçu du lecanemab, l’autre moitié du placebo. Ils avaient tous des plaques amyloïdes, mesurées par la tomographie par émission de positons (TEP) ou par analyse du liquide céphalorachidien avec une ponction lombaire.
Comment l’effet est-il mesuré ?
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé l’échelle CDR-SB (Clinical Dementia Rating scale – Sum of Boxes), qui mesure la cognition, la mémoire, les capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne. Il s’agit d’une échelle sur 18 points (0 étant l’absence de troubles, 18 le stade le plus avancé).
Au début de l’essai, les sujets avaient 3,2 points en moyenne. A l’issue des dix-huit mois de traitement, le groupe placebo a atteint 4,88 points et le groupe traité 4,38 points. Soit une baisse de 1,66 point avec le placebo et de 1,21 point avec le lecanemab, soit une baisse 27 % plus lente avec le lecanemab par rapport au placebo.
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C’est le même principe avec le donanemab, injecté une fois par mois. Un essai clinique publié en juillet a montré un effet un peu plus marqué sur le plan cognitif, de 35 %. Sur cette même échelle CDR-SB, les patients, notés au départ à 3,7 en moyenne, avaient, au bout de dix-huit mois, un score de 5,1 pour le groupe placebo et de 4,7 pour le groupe traité. Le médicament semble être moins efficace chez ceux qui ont beaucoup de tau, mesuré par une ponction lombaire ou une TEP. Finalement, « les personnes ne s’améliorent pas, mais se détériorent moins vite », résume Nicolas Villain.
Quels sont les effets indésirables ?
Ces médicaments sont loin d’être anodins. Dans l’essai testant le lecanemab, 21,3 % des patients ont développé des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA) plus ou moins graves, provoquant des lésions cérébrales (œdèmes ou hémorragies), contre 9,3 % dans le groupe placebo. Il y a même eu six décès pendant l’essai ou durant sa phase d’extension – lorsque tous les patients reçoivent le médicament.
Ainsi, parmi les seize patients participant à cette recherche à la Pitié-Salpêtrière, l’un des premiers centres mémoire de ressources et de recherches, deux ont eu des ARIA graves, responsables de séquelles sévères.
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Les médecins travaillent donc sur des recommandations qui visent à une utilisation raisonnable du lecanemab, s’il était autorisé en France. Un groupe coordonné par la Fédération des centres mémoire, auquel participent notamment Nicolas Villain et le neurologue Vincent Planche (CHU de Bordeaux), devrait présenter des propositions, mercredi 20 septembre, lors des Rencontres francophones sur la maladie d’Alzheimer à Bordeaux. Ils préconisent de ne pas administrer le traitement aux personnes à risque hémorragique, en cas de prise d’anticoagulants, chez les sujets porteurs du gène ApoE4, en particulier les homozygotes, en raison du risque plus élevé d’effets indésirables et d’une efficacité moindre.
Au regard de ces critères d’exclusion, « environ 300 000 personnes seraient possiblement éligibles à ces traitements », évalue la docteure Maï Panchal, directrice générale et scientifique de la Fondation Vaincre Alzheimer. « Ils nécessitent une surveillance régulière, avec notamment plusieurs IRM durant le traitement », soulignee Nicolas Villain.
Est-ce un tournant dans la prise en charge de la maladie ?
« Ces traitements ont été conçus pour être “disease-modifiers”, c’est-à-dire qu’ils ciblent les mécanismes biologiques qui amènent au développement de la maladie, et seraient capables de changer le cours de son évolution, contrairement aux traitements symptomatiques », explique Vincent Planche. Réservé sur leur rapport bénéfice-risque, il s’interroge toutefois : entrent-ils vraiment dans cette catégorie des disease-modifiers ?
Les avis sont partagés. Les laboratoires parlent de traitement « prometteur ». Dans un communiqué en septembre, la Fondation pour la recherche médicale évoque un « tournant, Alzheimer apparaît désormais comme une maladie accessible à des traitements ».
« Ce sont de très bonnes nouvelles, car les chercheurs pensent que c’est une porte qui s’est ouverte, après quarante ans de recherche sur la protéine bêta-amyloïde », souligne Maï Panchal. « On a enfin une action sur la plaque amyloïde, mais peu d’effet clinique, tempère Philippe Amouyel, directeur de la Fondation Alzheimer. « Ces résultats peuvent toutefois être comparés aux recherches sur le VIH dans les années 1980. Le premier médicament ne fonctionnait pas parfaitement, mais il a ouvert la voie aux thérapies efficaces aujourd’hui », poursuit le spécialiste.
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Certains sont encore plus prudents. « Ces résultats sont scientifiquement intéressants mais médicalement modestes », dit aussi Nicolas Villain. « Il me semble prématuré de les autoriser. On ne sait pas quel sera leur effet au-delà de dix-huit mois, car on n’est pas sûr que ce soit la bonne cible », tranche l’épidémiologiste Carole Dufouil, responsable de l’équipe Phares (Inserm, université de Bordeaux). Le mécanisme et l’origine de cette maladie restent méconnus. « Mieux les comprendre est un enjeu pour mener à bien de nouveaux essais thérapeutiques », précise la neurologue Catherine Thomas-Antérion, membre de l’Observatoire B2V des mémoires.
Lulu est une poupée thérapeutique. Chaque maisonnée en possède une. A Dax, le 7 juillet 2020. AXELLE DE RUSSÉ POUR «LE MONDE»
La Société française de pharmacologie et de thérapeutique a, quant à elle, émis des réserves au début de l’année : « En dépit d’une diminution des plaques amyloïdes, aucun des anticorps anti-substance amyloïde n’a pu démontrer à ce jour un effet cliniquement pertinent permettant de soutenir un rapport bénéfice-risque favorable de ces médicaments. »
Quel serait leur coût ?
Les immunothérapies sont des traitements onéreux. Le prix du lecanemab a, par exemple, été fixé à 26 000 dollars (24 385 euros) par an aux Etats-Unis. A cela s’ajoutent d’autres coûts : les perfusions nécessitent une hospitalisation une ou deux fois par mois, et des examens sont nécessaires pour la surveillance de l’efficacité et des effets indésirables, y compris des dosages systématiques des biomarqueurs.
D’autres voies thérapeutiques sont-elles explorées ?
La recherche est relancée. Selon le décompte du neurologue Jeff Cummings (université de Las Vegas), à partir de la base américaine sur les essais cliniques, 187 essais ont été répertoriés début 2023, qui évaluent 141 molécules, contre une centaine il y a quelques années, dont trente-six en phase 3 – dernière étape avant la mise sur le marché. Les traitements symptomatiques ne pèsent que pour 33 % des phases 3.
« Outre les études sur l’amyloïde, les autres ciblent la protéine tau, ou portent sur la neuro-inflammation, notamment les cellules gliales (cellules de soutien des neurones), en particulier les astrocytes et les microglies », observe Luc Buée, directeur de recherche CNRS et du centre Inserm Neuroscience et cognition au CHU de Lille. Par exemple, des molécules comme la caféine modulent l’activité des cellules gliales. Des travaux sont également menés sur le lien avec le microbiote. « On va probablement aller à l’avenir vers des traitements multiples, visant plusieurs cibles », souligne Nicolas Villain.
Le diagnostic sera-t-il plus précoce ?
Jusqu’à récemment, les critères de diagnostic sont essentiellement cliniques. La Haute Autorité de santé recommandeainsi pour tous les patients un bilan neuropsychologique, des tests de mémoire, une IRM, un bilan sanguin, pour éliminer d’autres affections. Une ponction lombaire est conseillée pour doser les protéines en excès s’il y a une forme atypique de la maladie ou que les patients ont moins de 65 ans, ou dans le cadre de recherches.
Les marqueurs sanguins, moins invasifs et moins onéreux, pourraient changer la donne. Des essais sont en cours pour s’assurer de leur sensibilité et de leur fiabilité pour détecter les protéines amyloïdes et tau en contexte clinique. « Il y a eu d’énormes progrès ces cinq dernières années avec l’arrivée des techniques d’immunodétection de deuxième génération, ouvrant la possibilité de détecter des protéines de l’Alzheimer dans le sang en quantité infime », affirme Nicolas Villain. Kaj Blennow, de Göteborg, en Suède, un des pionniers, coordonne un vaste programme de recherches à l’Institut du cerveau sur de nouveaux biomarqueurs.
Par ailleurs, « les troubles cognitifs restent sous-diagnostiqués, de nombreux patients ne venant pas consulter », constate Laurent Letrilliart, professeur de médecine générale, membre du Collège national des généralistes enseignants (CNGE). « On peut d’ailleurs s’interroger sur l’intérêt de diagnostiquer un trouble cognitif léger qui n’évoluera pas nécessairement vers un trouble cognitif majeur », avance-t-il. C’est une discussion à avoir avec le patient, son entourage. « Faire de la maladie d’Alzheimer seulement une maladie biologique peut conduire à oublier les situations singulières de chaque malade », avertit Catherine Thomas-Antérion.
Qu’en est-il des traitements non médicamenteux ?
Stimulation cognitive, musicothérapie, activité physique, etc., peuvent aussi être proposées aux patients. « Ces approches n’ont pas démontré de résultats significatifs à grande échelle, mais cette prise en charge permet principalement aux patients de retarder la perte d’autonomie », souligne le rapport de Vaincre Alzheimer sur la recherche rendu public, jeudi 14 septembre, à l’occasion de la Journée mondiale. Et ce n’est pas rien, car cela retarde le placement en institution. « La prise en charge doit aussi porter sur l’entourage », ajoute Olivier Saint-Lary, président du CNGE, et sur les facteurs de risque modifiables, vasculaires, isolement social, etc.
Les premiers traitements ont-ils encore une place ?
Il a fallu attendre le milieu des années 1990 pour voir apparaître les premiers médicaments, les anticholinestérasiques – ils augmentent la concentration d’acétylcholine (un neurotransmetteur) dans les réseaux de la mémoire – et la mémantine, un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate. La revue Prescrire a été très réservée sur le recours à ces produits dès 2016. Après une controverse sur leur efficacité, les anticholinestérasiques ont été déremboursés en France en 2018, « une décision que la plupart des neurologues n’ont pas comprise, car, sans arrêter la maladie, ils ont un effet sur les symptômes cognitifs », estime Luc Buée. De son côté, Olivier Saint-Lary souligne que « les généralistes restent prudents dans leurs prescriptions au regard des résultats modestes ces dernières années, d’autant plus que les liens d’intérêt peuvent entacher des résultats ». Ces deux classes thérapeutiques restent toutefois largement utilisées. Environ 150 000 personnes en prennent aujourd’hui, selon les données de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.
Chaque maison est dirigée par deux maîtresses de maison. Elles s’occupent de l’intendance, mais aussi d’accompagner les villageois lors de leurs déplacements ou activités. A Dax, le 7 juillet 2020. AXELLE DE RUSSÉ POUR «LE MONDE»
La maladie d’Alzheimer en chiffres
Près de 1 million. A ce jour, les données provenant d’études de cohorte permettent d’estimer qu’environ 900 000 personnes âgées de plus de 65 ans sont atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) et autres démences en France, selon la Haute Autorité de santé. Si l’on inclut les aidants, plus de 3 millions de personnes seraient concernées.
225 000. C’est le nombre de personnes diagnostiquées chaque année avec une MA. Le nombre de personnes touchées pourrait atteindre 1,8 million en 2050.
15 %. C’est le pourcentage de sujets de plus de 80 ans atteints en France par la maladie d’Alzheimer, 2 % avant 65 ans. C’est la première cause de dépendance lourde du sujet âgé, selon la Fondation pour la recherche médicale.
35,6 millions. C’est le nombre de personnes touchées par la MA dans le monde. Chaque année, on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas. Selon les prévisions de l’Organisation mondiale de la santé, le nombre de malades devrait presque doubler tous les vingt ans. La MA serait à l’origine de 60 % à 70 % des cas de démence, qui concernent 55 millions de sujets dans le monde. L’incidence de cette pathologie neurodégénérative baisse légèrement dans les pays riches, en raison de l’élévation du niveau d’études, mais elle augmente dans ceux à revenus faibles et intermédiaires, en raison du vieillissement de la population.Pascale Santi
Lécanémab et maladie d’Alzheimer : quelques premiers repères
https://www.prescrire.org/fr/3/31/66142/0/NewsDetails.aspx
La maladie d’Alzheimer est une situation clinique difficile pour les patients et leurs aidants. Chaque annonce de nouveau médicament autorisé dans cette maladie est source d’espoir. En janvier 2023, l’Agence étatsunienne du médicament (FDA) a accordé une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le lécanémab dans la maladie d’Alzheimer, chez des patients ayant des troubles considérés comme légers. Une demande d’AMM a été déposée auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA).
Un anti-amyloïde bêta, comme l’aducanumab, qui est un médicament d’efficacité clinique non démontrée mais aux risques avérés. Le lécanémab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’amyloïde bêta, un peptide que l’on retrouve sous forme de plaques dans le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer. Le lécanémab est proche de l’aducanumab, un autre anticorps monoclonal dirigé contre l’amyloïde bêta. L’aducanumab a été autorisé en 2021 aux États-Unis d’Amérique, malgré… [Texte complet dans l’Application Prescrire, lecture 6 minutes] Élaboré par la Rédaction
©Prescrire 3 février 2023
Big Pharma
Donanemab: Conflicts of interest found in FDA committee that approved new Alzheimer’s drug
BMJ 2024; 386 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.q2010(Published 25 September 2024)Cite this as: BMJ 2024;386:q2010
- Jeanne Lenzer, independent investigative journalist, New York,
- Shannon Brownlee, independent investigative journalist, Washington, DC
- Correspondence to: J Lenzer jeanne.lenzer@gmail.com
A new drug for Alzheimer’s disease is causing excitement despite excess deaths, missing safety data, questionable efficacy, and financial conflicts of interest among the “independent” advisory panellists who recommended approval. Jeanne Lenzer and Shannon Brownlee report
Donanemab (marketed in the US as Kisunla) was developed by Eli Lilly and approved by the US Food and Drug Administration (FDA) on 2 July. It is the latest in a new class of treatments for Alzheimer’s disease that has been much praised in the media as “breakthrough drugs” and the first “disease modifying therapies” for the condition. All drugs in the class deliver antibodies that target β amyloid, a protein believed to cause the disease, and they share similar benefits and harms.
Their effectiveness, however, has been questioned. George Perry, editor in chief of the Journal of Alzheimer’s Disease, told The BMJ that the new anti-amyloid drugs, such as aducanumab and lecanemab, “all demonstrate an imperceptible slowing of dementia in the midst of serious adverse effects, including death.”
Donanemab, like the two previously approved Alzheimer’s drugs, faces questions not only about its efficacy and the number of deaths among patients taking the drug but also about financial ties to drug makers among FDA advisory committee members. The BMJ has found that three advisers who recommended approval of donanemab received direct payments or research funding from its manufacturer, Lilly.
Deaths and adverse events
In January 2023 the FDA sent a letter to Lilly denying approval of donanemab.1 In a briefing document the agency cited a “high rate” of missing data and concluded that the “safety database was insufficient to adequately characterize the long-term safety” of the drug.2
The FDA noted that treatment discontinuation because of adverse events was more common among patients taking donanemab than in the placebo group in Lilly’s phase 3 trial. Patients who discontinued treatment were often withdrawn by researchers from the study and excluded from the final analysis.3 This led to “incomplete vital status information,” said the FDA, meaning the Lilly trial investigators didn’t know whether a substantial number of test participants were dead or alive.2
Brain haemorrhage and swelling, collectively referred to as amyloid related imaging abnormalities (ARIA), occurred in 36.8% of patients taking donanemab and 14.9% of placebo patients. Along with infusion reactions, ARIA was the most frequent adverse event leading to treatment discontinuation. Lilly acknowledged three deaths in patients taking donanemab due to ARIA, which the investigators attributed to the drug.3
The FDA also noted interim data showing an “imbalance” in overall deaths: 17 (2.7%) in the group of patients taking donanemab and 10 (1.4%) in the placebo group.2 In light of these findings, the agency told Lilly that the company would need to retrieve additional mortality information on the missing patients.
In response, Lilly hired an outside company to search “publicly available records and databases, social media, and traditional media” to obtain the missing data.2 Lilly told The BMJ that data tracking was limited to sites that agreed to follow up and to countries where it’s “legally permissible” to seek out patients through public media. Four of the eight countries refused: Japan, Netherlands, the Czech Republic, and Poland.
The outside company found 118 of the 221 (53%) missing patients in the donanemab arm and 66 of the 170 (39%) in the placebo arm.2 Lilly declined to identify the name of the third party and its methods, telling The BMJ, “We do not disclose the names of our third party vendors.” The hired company found two additional deaths among patients in the donanemab arm and five more deaths in the placebo arm. According to the FDA, that narrowed the “imbalance in deaths” to 19 in the donanemab arm and 15 in the placebo arm.2
Steven Goodman, a physician and professor of epidemiology at Stanford University, says it is not possible to assess the reliability of the new data without more details of the outside company’s methods. “There was also no information on health outcomes in those patients other than death, or the causes of the deaths,” he tells The BMJ, adding that the “failure to formally follow patients who stopped treatment was a significant design flaw, particularly when that discontinuation was partly due to adverse drug effects.”
Because of safety concerns the FDA is requiring Lilly to conduct a post-market “registry based, prospective, observational study” to track events, including deaths, brain haemorrhage, and oedema. It is giving the company 13 years (until February 2037) to issue its final safety report. Lilly must submit biannual reports to the FDA.4
Diana Zuckerman, president of the National Center for Health Research in Washington, DC, tells The BMJ, “Relying only on registry data and giving Lilly until 2037 is unacceptable. It shows indifference to the needs of patients and their families despite clear concerns about the potential increase in irreparable harm and deaths that would be evident after just a few years.”
Besides the concerns over ARIA and deaths in the trials, experts have said that drugs such as donanemab might be worsening neurodegeneration (box 1).
Box 1
Brain shrinkage concerns
All drugs approved by the FDA in the same class as donanemab (anti-amyloid monoclonal antibodies) significantly accelerate brain shrinkage beyond the atrophy associated with underlying Alzheimer’s disease.5 Since progression of atrophy in Alzheimer’s is associated with worsening cognitive function, a controversy has arisen over the implications of the drugs’ effects.
Manufacturers claim that atrophy is evidence of a positive therapeutic effect as a result of reduction of amyloid and associated inflammation. However, one clue that medication induced atrophy might be speeding cognitive loss is the finding that in Lilly’s phase 3 trial neurofilament light (NfL), a protein that increases with brain cell death, was higher in the donanemab arm than in the placebo arm at weeks 12 and 24 and fell off by week 76, according to the FDA.2
Last May, Madhav Thambisetty, then a senior investigator with the National Institutes of Health’s National Institute on Aging (he is now at Novartis), told The BMJ that NfL levels might be expected to decrease if the drugs were slowing neurodegeneration. Without strong evidence to the contrary, he said, brain shrinkage in the presence of increased NfL indicated that the drugs could be worsening neurodegeneration and cognitive loss.RETURN TO TEXT
Conflicts of interest
FDA’s approval of donanemab comes after its contentious approval of aducanumab (Biogen and Eisai’s Aduhelm),6despite a unanimous vote against it by the agency’s advisory committee (with one abstention). The advisers, many of whom were independent academics, objected to the agency’s decision to allow the company to switch its endpoint to a surrogate (reduced amyloid) rather than the clinical endpoint, which was measured in its studies but had not shown a clear cut benefit.7 Three advisers quit in protest, and a firestorm ensued in the press.8 A Congressional investigation followed, finding the FDA’s approval process to be “rife with irregularities.”9
The second drug in the class, lecanemab (Eisai and Biogen’s Leqembi), came up for review in 2023. By then the FDA had replaced all 11 members of its advisory committee who had been critical of aducanumab. The agency appointed four new physicians to the committee to review lecanemab; all of them, or their employers, had had financial ties from 2017 through to the end of 2023 to the manufacturers of lecanemab. No public data on financial ties were available for two additional advisers, a biostatistician and patient representative.
The new and much smaller six member committee approved lecanemab unanimously, and the FDA gave its nod to the drug in July 2023.
When donanemab came up for review earlier this year, the FDA expanded its advisory committee to 11 members, including eight physicians. Using the public database OpenPayments, members’ CVs, disclosures in published articles, and the Google patent ownership database, The BMJ found that individual advisers received up to $62 000 (£47 000; €56 000) for consulting and speaking fees and up to $10.5m in research grants from 2017 through to the end of 2023 (table 1).
Table 1
Financial ties of FDA advisory committee members found by The BMJ through publicly available databases
In addition to the three physician advisers who had financial ties to Lilly, two had ties to Roche, Lilly’s development partner in creating a new blood test for Alzheimer’s disease.12 Two other doctors have patents on amyloid antibodies, and the eighth doctor had research funding from Janssen for another Alzheimer’s drug. Such financial conflicts are relevant because the failure of one drug in a class resulting from their shared mechanism of action (removal of amyloid, for example) can put all drugs and tests in the class at risk of being rejected by regulators.13
Federal law on conflicts of interest prohibits advisory members from having ties to companies that would have a “direct and predictable effect on the financial interests of the [adviser] or his employer.”14 The FDA asks prospective members to declare past financial interests and “anything that would give an ‘appearance’ of a conflict,” without specifying a timeframe.15 However, the agency can grant waivers if the prospective adviser’s expertise is needed and outweighs potential bias. The agency granted a waiver to two of the advisory members who were seated.
Asked about the extensive financial conflicts among the physician advisers found by The BMJ, the agency stated, “The FDA does not comment on matters related to individual members of an advisory committee.”
Efficacy in question
The primary endpoint of the donanemab studies was scores on the integrated Alzheimer’s disease rating scale (iADRS), a 144 point composite scale of cognition and activities of daily living. The test was created by Lilly in 2015.2 The FDA objected to Lilly’s use of its own test and wanted the company to use the more widely accepted “clinical dementia rating scale—sum of boxes” (CDR-SB) test. The agency said that the company “changed the primary endpoint [from CDR-SB] to the iADRS during the conduct of the study,” adding that “the agency did not agree with the change.”2
In 2021 Lilly reported that its phase 2 trial “failed to show a significant difference” between patients taking the drug and placebo with respect to the CDR-SB score, which the FDA had urged Lilly to use as the primary outcome.1617Lilly instead reported a 3.2 point difference on its iADRS score as the primary outcome. The 3.2 difference fell far below the level of a clinically meaningful difference, which according to Lilly’s iADRS criteria would require a difference of at least 5 points.18
The subsequent phase 3 trial found an even smaller effect: a 2.92 difference on the iADRS.3 This time the secondary endpoint, the CDR-SB, did reach a statistically significant difference of 0.7. However, that result also failed to reach the lowest threshold for a clinically meaningful effect of 1 to 1.6 points, as established by Lilly in 2019 from studies of 35 000 patients.19 Anything less is not considered to be perceptible to patients or their carers.
Patients in the donanemab arm worsened on the iADRS by 10.2 points, while patients on placebo worsened by 13.1 points. That gives an absolute difference of 2.9 points or a relative difference of 22% between the two scores.
When it published the phase 3 results Lilly stated that donanemab slowed progression by 22%. Using subgroup analyses and relative rather than absolute values, the company has also promoted donanemab as “slowing decline by 35%.”2021
“That is a misleading statement,” says Alberto J Espay, a neurologist and specialist in clinical epidemiology and healthcare research at the University of Cincinnati. “That’s a relative difference that transforms a very tiny absolute difference into a number that seems impressive.”
Footnotes
- Commissioning and peer review: Commissioned; not externally peer reviewed.
- Competing interests: This investigation was produced in partnership with the McGraw Center for Business Journalism at City University of New York’s Craig Newmark Graduate School of Journalism.
References
- ↵Food and Drug Administration. Complete response letter to Lilly re: donanemab. Jan 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2024/761248Orig1s000OtherActionLtrs.pdf
- ↵Food and Drug Administration. June 10, 2024 Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee—FDA briefing document. Jun 2024. https://www.fda.gov/media/179166/download
- ↵
- Sims JR,
- Zimmer JA,
- Evans CD,
- et al.,
- TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators
- ↵Food and Drug Administration. FDA approval letter: Kisunla. Jul 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2024/761248Orig1s000ltr.pdf
- ↵
- Alves F,
- Kalinowski P,
- Ayton S
- ↵
- Dyer O
- ↵
- Alexander GC,
- Knopman DS,
- Emerson SS,
- et al
- ↵
- Mahase E
- ↵The high price of Aduhelm’s approval: an investigation into FDA’s atypical review process and Biogen’s aggressive launch plans [Congressional report]. 2022. https://web.archive.org/web/20230106224518/https://democrats-energycommerce.house.gov/sites/democrats.energycommerce.house.gov/files/documents/Final%20Aduhelm%20Report_12.29.22.pdf
- Fabbri A,
- Lai A,
- Grundy Q,
- Bero LA
- Nguyen AM,
- Anderson KE,
- Anderson G,
- Johnson TV
- ↵Park A. Roche, Eli Lilly team up on Alzheimer’s biomarker blood test. Mar 2023. https://www.fiercebiotech.com/medtech/roche-eli-lilly-team-alzheimers-biomarker-blood-test
- ↵
- Stelfox HT,
- Chua G,
- O’Rourke K,
- Detsky AS
- ↵5 Code of Federal Regulations: Part 2640 subpart A—general provisions. https://www.ecfr.gov/current/title-5/part-2640/subpart-A
- ↵Food and Drug Administration. Confidential financial disclosure report for special government employees. https://www.fda.gov/media/70455/download
- ↵Food and Drug Administration. June 10, 2024 Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee: FDA briefing document. 2024. https://www.fda.gov/media/179166/download
- ↵
- Mintun MA,
- Lo AC,
- Duggan Evans C,
- et al
- ↵
- Wessels AM,
- Rentz DM,
- Case M,
- Lauzon S,
- Sims JR
- ↵
- Andrews JS,
- Desai U,
- Kirson NY,
- Zichlin ML,
- Ball DE,
- Matthews BR
- ↵Lilly’s Kisunla (donanemab-azbt) approved by the FDA for the treatment of early symptomatic Alzheimer’s disease. Lilly Investors. Jul 2024. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-kisunlatm-donanemab-azbt-approved-fda-treatment-early
- ↵Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee. Donanemab for the treatment of patients with early symptomatic Alzheimer’s disease: sponsor briefing document. 2024, 2024. https://www.fda.gov/media/179167/download
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