Publié le 01/10/2023
LDL-cholestérol (trop) bas et cerveau : le message de l’American Heart Association
Un taux plasmatique trop élevé de LDL-cholestérol (LDL-c) constitue un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire (MCV) et cela vaut notamment pour la coronaropathie. Il existe au demeurant une relation continue et directe du type dose-réponse entre les taux de LDL-c et le risque coronarien. De nombreux essais randomisés ont par ailleurs établi que le bénéfice thérapeutique des statines et des nouveaux hypolipémiants persistait quand bien même les taux plasmatiques de LDL-c étaient au plus bas. Une telle constatation a incité à proposer des traitements plus agressifs chez les patients à risque cardiovasculaire élevé ou très élevé, avec des valeurs-cibles qui n’ont cessé de diminuer au fil du temps mais qui ne sont pas toujours atteintes dans la pratique courante, loin s’en faut.
Des questions en suspens
Les valeurs idéales des taux de LDL-c font l’objet d’un débat sans fin, mais il existe tout de même un consensus sur un niveau jugé physiologique et non pathogène chez l’homme, en l’occurrence situé entre 25 et 60 mg/dl. Les valeurs les plus basses désormais observées dans les essais thérapeutiques autant que dans la pratique courante, compte tenu de la puissance des traitements actuels, ne sont pas sans susciter des questions, voire des inquiétudes.
Quelle est leur toxicité neurologique potentielle ? Le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique peut-il être accru par les taux de LDL-c les plus bas ? Les fonctions cognitives ne sont-elles pas menacées, quand l’on connait la richesse du cerveau en cholestérol ? D’autres désordres structurels ne sont-ils pas à craindre venant certes des statines mais aussi des nouvelles classes pharmacologiques d’hypolipémiants utilisés en monothérapie ou en association entre elles ?
Force est de reconnaître que les résultats des études disponibles sur ce thème sont volontiers discordants et pas toujours rassurants. Face à cette situation quelque peu chaotique, l’American Heart Association a réuni un panel d’experts qui ont passé en revue et épluché finement toutes les informations portant de loin ou de près sur cette problématique.
Une revue exhaustive des données disponibles
Ce groupe de travail a ainsi balayé les sources de connaissances au plus large en faisant appel aux analyses de documents, aux études cliniques et épidémiologiques publiées, aux recommandations les plus diverses, relevant ou non de la santé publique, aux prises de position officielles et aux avis d’experts. De cette analyse exhaustive et critique, se dégagent quelques conclusions essentielles, le document méritant d’être consulté dans sa totalité pour réaliser l’importance de l’exégèse accomplie par les experts.
En premier lieu, il apparaît clairement que la réduction des taux de LDL-c dans les populations à haut risque cardiovasculaire améliore le pronostic en diminuant l’incidence des évènements cardiovasculaires majeurs : le bénéfice thérapeutique des traitements hypolipémiants est indéniable et cette revue exhaustive le met en exergue.
Par ailleurs, certaines études rétrospectives, souvent du type cas-témoins et quelques études prospectives, toutes anciennes, suggèrent que l’exposition aux statines et la réduction des taux de LDL-c sont associées à un risque accru de troubles cognitifs ou de démence : les études d’observation récentes et les essais randomisés ne permettent pas d’étayer ces hypothèses, tout au moins avec un recul dont la durée médiane est comprise entre 1,6 et 6,0 années. Les experts font cependant preuve de prudence en reconnaissant que des études complémentaires semblent nécessaires pour garantir la sécurité cognitive sur des périodes plus longues. En attendant, les recommandations actuelles quant aux objectifs thérapeutiques dictés par le niveau de risque cardiovasculaire apparaissent raisonnables et dénuées de risque, de sorte qu’il n’y a de raison pour les remettre en question.
Quid du risque d’AVC hémorragique ?
Qu’en est-il du risque d’AVC hémorragique associé au traitement par les statines chez des patients sans antécédent de maladie cérébrovasculaire ? L’examen des données disponibles les plus sérieuses permettent de le considérer comme faible et non significatif. Il n’existe par ailleurs aucune preuve que les inhibiteurs de la PCSK9 ou l’ézétimibe augmentent le risque hémorragique en question.
Les études randomisées ou les études par randomisation mendélienne indiquent que les taux de LDL-c les plus bas observés à l’échelon d’une vie chez certains sujets ou au sein de cohortes conséquentes n’augmentent pas le risque d’AVC hémorragique. Il y a peu de preuves que l’obtention de taux très faibles de LDL-c par le biais d’une pharmacothérapie agressive augmente ce risque. A L’inverse, un tel résultat biologique se traduit indéniablement par une diminution du risque d’AVC en prévention primaire et de récidive d’AVC en prévention secondaire, étant entendu qu’il s’agit là de l’étiologie ischémique.
Les inquiétudes concernant le risque assez théorique d’AVC hémorragique ne doivent pas constituer un argument pour remettre en question les objectifs actuels : il convient de réduire les taux de LDL-c en fonction de la stratification du risque cardiovasculaire et non d’y renoncer sur la foi d’arguments qui n’on rien de convaincant.
Un cas à part, qui n’est pas des plus fréquents, est celui des patients aux antécédents d’AVC hémorragique : le risque lié à l’exposition ultérieure aux statines du fait d’une dyslipidémie a été évalué sur la base de données qui manquent de robustesse, mais il est difficile de conclure plus avant. Les inhibiteurs de PCSK9 n’ont pas été évalués dans ce contexte particulier, de sorte que des études ciblées sont, là aussi, nécessaires pour se prononcer.
Cette prise de position de l’American Heart Associationrésulte d’un consensus d’experts qui, s’il ne résout pas tous les problèmes, a le mérite de pointer du doigt les certitudes et les lacunes dans un domaine mouvant, remodelé par d’incessants progrès thérapeutiques qui ont transformé la prise en charge des dyslipidémies les plus préoccupantes. Toutes les incertitudes ne sont pas levées, mais ce consensus permet d’y voir un peu plus clair, quitte à le réactualiser dans les années qui viennent, à la lueur d’études nouvelles…
Dr Philippe Tellier
RÉFÉRENCE
Larry B. Goldstein LB et coll. Aggressive LDL-C Lowering and the Brain: Impact on Risk for Dementia and Hemorrhagic Stroke: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;43:e00–e00. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000164
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