L’IHU a prescrit de l’hydroxychloroquine à des femmes enceintes, l’Agence du médicament a laissé faire
L’Institut hospitalo-universitaire de Marseille n’en a jamais fait mention jusqu’ici : dans le cadre de son essai sauvage sur l’hydroxychloroquine, il a exposé des femmes enceintes à ce médicament inutile en prévention du Covid. Or, depuis 2019 au moins, il existe des alertes sur la toxicité de cette molécule pour l’enfant à naître. Informée de cette étude, l’Agence du médicament a fermé les yeux.
Caroline Coq-Chodorge et Pascale Pascariello
QuelsQuels risques a fait courir l’Institut hospitalo-universitaire de Marseille aux 30 000 patientes et patients au moins – et sans doute beaucoup plus – officiellement exposés à l’hydroxychloroquine depuis le printemps 2020 ? La question est vertigineuse, tant les médecins infectiologues marseillais ont multiplié les transgressions médicales, scientifiques, éthiques. Et si ces dérives ont été possibles, c’est parce que toutes les instances sanitaires ont failli à leur devoir de contrôle.
C’est aujourd’hui à la justice d’investiguer sur les pratiques de l’IHU et sur les risques encourus par les cobayes de l’essai sauvage sur l’hydroxychloroquine, prescrit jusqu’à la fin 2021 au moins à toute personne testée positive. L’IHU a commis une transgression supplémentaire, majeure : il a prescrit ses deux molécules fétiches – l’hydroxychloroquine et l’azithromycine – à des femmes enceintes testées positives au Covid.
C’est écrit noir sur blanc dans le protocole de l’IHU, diffusé par le responsable de l’hôpital de jour, le professeur Matthieu Million, en interne, en décembre 2021 : il y précise en gros caractères qu’il n’y a « pas de contre-indication à l’hydroxychloroquine et l’azithromycine » pour les femmes enceintes. Cet extrait, jusqu’alors passé inaperçu, est reproduit dans le rapport de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) écrit à la suite de l’inspection de l’institut marseillais.
Si la consigne était donc bien donnée aux médecins en interne, ces prescriptions à des femmes enceintes n’apparaissent nulle part dans les diverses publications de l’IHU sur sa prise en charge du Covid.
Notre enquête révèle que l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a bien été informée de ces prescriptions par une gynécologue de l’Assistance publique-hôpitaux de Marseille (AP-HM), extérieure à l’IHU, dès le mois d’avril 2020. L’Agence n’a pas réagi, alors qu’existaient de nombreuses interrogations, depuis la fin 2019, sur la toxicité de ce médicament pour le fœtus.
Toute prise de médicament est un risque pour le fœtus
Particulièrement vulnérables, les femmes enceintes sont normalement protégées, ainsi que leur enfant, par un article spécifique du Code de la santé publique, qui encadre les recherches médicales. Puisque toute prise de médicament par les femmes enceintes est « un risque encouru » pour leur fœtus, celles-ci ne peuvent être incluses dans des recherches qu’à deux conditions seulement : « l’importance du bénéfice escompté pour elles-mêmes ou pour l’enfant » ou pour d’autres femmes enceintes et leurs enfants.À LIRE AUSSIUne inspection étrille les dérives autoritaires et médicales de l’IHU de Didier Raoult
7 juillet 2022
Or, dès le 24 mai 2020, le Haut Conseil de la santé publique français a tranché le débat sur le bénéfice-risque de l’hydroxychloroquine : les résultats des premières études cliniques n’ont démontré aucune « efficacité » de ce médicament contre le Covid. Plus grave : les centres régionaux de pharmacovigilance ont rapporté « des effets secondaires potentiellement graves, en particulier cardiovasculaires ».
L’histoire de ce médicament dans la lutte contre le Covid-19 aurait dû s’arrêter là. Mais pas à l’IHU marseillais, qui s’est acharné à le prescrire à toutes les patientes et patients testés positifs dans ses murs, au moins jusqu’à la fin 2021, jusqu’aux femmes enceintes.
L’ancien directeur de l’IHU Didier Raoult n’a pas répondu à nos questions. L’actuel directeur Pierre-Édouard Fournier nous a écrit qu’il n’était « pas en mesure de répondre […], n’ayant pas été impliqué dans le traitement des patients ». Avant de prendre la direction de l’IHU, il était pourtant à la tête de son laboratoire et membre de sa direction. Il renvoie vers les professeurs Jean-Christophe Lagier et Matthieu Million, respectivement chef des services d’hospitalisation et chef de l’hôpital de jour de l’IHU. Nos questions réitérées sont demeurées sans réponse.
La seule à avoir répondu à Mediapart est la professeure de gynécologie et d’obstétrique Florence Bretelle, cheffe de la maternité de l’hôpital de la Conception, qui se trouve à quelques minutes à pied de l’IHU.
Celle-ci expliquait aux journalistes de l’émission des « Maternelles », sur France 5, le 16 avril 2020, en pleine première vague : « La majorité de nos patientes sont sous ce traitement. Il leur est proposé, certaines patientes le refusent, mais la majorité de nos patientes [l’acceptent]. » « L’idée, ici à Marseille », expliquait-elle, était alors « de traiter les patients le plus tôt possible, même les gens paucisymptomatiques », c’est-à-dire sans symptômes.
Au moins 139 femmes enceintes exposées à l’hydroxychloroquine
Elle indique aujourd’hui à Mediapart que 139 femmes enceintes testées positives au Covid, au moins, ont été traitées par hydroxychloroquine par l’IHU.
La professeure Bretelle rejette la responsabilité de la prescription vers l’IHU, mais reconnaît avoir donné son aval : « Ce n’est pas moi qui prescrivais. Quand les médecins de l’IHU dépistaient une patiente enceinte, ils m’appelaient, m’expliquaient quels traitements ils préconisaient. Moi, je me référais aux données disponibles, qui conseillent d’éviter la prise d’hydroxychloroquine au premier trimestre. »
A posteriori, les gens se disent : “Qu’est-ce qu’ils ont foutu ?” Je le comprends.
Professeure Florence Bretelle, cheffe de la maternité de la Conception à Marseille
Florence Bretelle estime qu’elle n’avait pas alors « la compétence scientifique » pour s’opposer à ces prescriptions : « Je ne suis pas infectiologue. L’IHU, notre service de référence, nous disait : “Ça marche, c’est sûr !” Les idées claires, je ne les ai pas eues pendant longtemps. Ce traitement était considéré comme efficace en prévention, au moins ici à Marseille. »
Elle n’élude pas ses responsabilités : « Si j’avais dit : “Il ne faut pas donner ce médicament aux femmes enceintes”, probablement qu’elles n’en auraient pas eu. Mais à cette époque-là, je n’avais pas le recul. Il faut se souvenir de ce que c’était : on était en situation d’urgence, on avait la tête dans le guidon ! »
La professeure de gynécologie admet aujourd’hui la dérive de l’institut d’infectiologie marseillais et, à demi-mot, qu’elle s’est laissé entraîner : « A posteriori, les gens se disent : “Qu’est-ce qu’ils ont foutu ?” Je le comprends. »
Contacté par Mediapart, le directeur de l’Assistance publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), François Crémieux, rappelle que l’IHU représentait « l’autorité scientifique du fait de la mission qui [lui] avait été confiée en matière de maladies infectieuses », regrettant qu’il y ait eu« une certaine emprise de l’IHU sur certains médecins qui ont pu se laisser abuser ».
François Crémieux reconnaît « la responsabilité de l’AP-HM, membre fondateur avec l’université d’Aix-Marseille de l’IHU. Ni l’AP-HM ni l’université n’ont exercé leur mission de contrôle de l’IHU. Il n’y a eu aucun garde-fou et une absence de rigueur dans l’exercice des responsabilités. »
Même au mois de mars 2020, nous n’avions aucun élément scientifique pour justifier l’administration d’hydroxychloroquine à des femmes enceintes.
Philippe Deruelle, ex-chef de service de la maternité du CHU de Strasbourg
L’ancien chef de la maternité du CHU de Strasbourg (aujourd’hui en poste à Montpellier), le professeur Philippe Deruelle, n’en revient pas : « Je ne savais pas que de l’hydroxychloroquine a été administré en France à des femmes enceintes en prévention du Covid. Vous me l’apprenez… » L’IHU administrait en effet de l’hydroxychloroquine à toute personne testée positive au virus, même si la majorité ne développait pas de symptômes du Covid.
Parce que l’Alsace a été submergée par la première vague de Covid, celle qui a fait le plus de morts, ce professeur de gynécologie a été au cœur de la gestion de la crise du Covid en obstétrique, en participant notamment au groupe de travail du Centre national des gynécologues et obstétriciens français, dès le mois de mars 2020.
« Au 27 mars 2020, nous avions plus de cinquante cas de femmes enceintes positives au SARS-CoV-2 en Alsace, se souvient-il. On a essayé de rester scientifiques : avant de tester des traitements de manière empirique, il fallait comprendre comment la maladie se comportait chez ces patientes. Au printemps 2020, les premières données chinoises n’indiquaient pas de sur-risque pour les femmes enceintes atteintes du Covid. Nous n’avions donc aucun élément scientifique pour justifier l’administration d’hydroxychloroquine : aucune preuve d’efficacité ou d’intérêt quelconque de cette molécule. »
L’hydroxychloroquine traverse le placenta
Début 2020, la notice de l’hydroxychloroquine était en effet déjà très claire, et elle n’a pas changé depuis sur ce point.
Ce médicament ne peut être administré à des femmes enceintes que dans trois cas seulement : le paludisme, les formes graves de lupus et la polyarthrite rhumathoïde. Dans ces situations, et seulement dans ces situations, la balance bénéfice-risque est favorable. C’est-à-dire que le bénéfice pour la femme et le bébé est tel qu’il justifie une prise de risque.
Sinon, « l’hydroxychloroquine doit être évitée pendant la grossesse », écrit clairement Sanofi. Car « l’hydroxychloroquine traverse le placenta. Les concentrations sanguines chez le fœtus sont similaires aux concentrations sanguines maternelles ».
Dès la fin de l’année 2019, l’Agence du médicament s’était même inquiétée d’une possible toxicité de l’hydroxychloroquine sur le développement de l’embryon. C’est d’ailleurs pour cette raison que le médicament a été classéen janvier 2020 par l’agence sur la liste 2 des substances vénéneuses, soumises à prescription médicale.
Un sur-risque de malformations, selon une étude américaine
Des médecins américains de Harvard ont voulu avoir le cœur net sur les risques de malformations du fœtus provoqués par l’hydroxychloroquine, car les seules études cliniques existantes incluaient chacune moins de 200 femmes enceintes. Ces médecins américains ont donc réalisé une étuderétrospective à partir d’une grande base de données américaine. Ils ont pu identifier 2 045 femmes enceintes exposées à l’hydroxychloroquine pendant le 1er trimestre de la grossesse, et ils ont comparé cette cohorte à près de 20 000 de femmes non exposées.
L’étude américaine conclut à un sur-risque, certes faible, mais significatif – 26 % supérieur – de malformations chez les bébés exposés à l’hydroxychloroquine. 54,8 bébés sur 1 000 enfants exposés à l’hydroxychloroquine ont présenté des malformations, contre 35,3 bébés pour 1 000 parmi les non exposés. Les malformations les plus fréquentes constatées sont des fentes labiales, ainsi que des malformations respiratoires et urinaires.
Cette étude conduit l’ANSM à alerter enfin clairement et fermement, en avril 2023, sur « le risque plus élevé de malformation grave à la naissance » pour les enfants exposés à l’hydroxychloroquine pendant la grossesse de leur mère. L’agence recommande, pendant la grossesse, d’éviter au maximum l’exposition à l’hydroxychloroquine.
L’Agence du médicament a été informée de ces prescriptions et n’a rien fait
Mais avant même le débutde notre enquête, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) était catégorique : l’hydroxychloroquine n’avait pas à être donnée aux femmes enceintes, en dehors des pathologies pour lequel ce médicament a été commercialisé et hors de tout essai clinique autorisé par l’agence. De surcroît, l’ANSM nous a même précisé que plusieurs alertes sur l’hydroxychloroquine existaient alors et avaient conduit l’agence à demander à Sanofi d’effectuer des tests de génotoxicité.
Pourtant, la professeure Florence Bretelle assure avoir informé l’ANSM qu’elle menait un essai portant sur les conséquences du Covid sur les femmes enceintes. Dans la présentation de cette étude, adressée le 24 avril 2020 à l’agence, elle précise bien qu’il est question d’« étudier l’impact du traitement de l’infection à Covid-19 par hydroxychloroquine et azithromycine sur le déroulement de la grossesse, l’accouchement et le nouveau-né ».
Pour cet essai, la gynécologue a constitué une cohorte d’observation de 545 patientes, parmi lesquelles se trouvent les 139 patientes de l’IHU traitées par hydroxychloroquine. Renvoyant la responsabilité vers le prescripteur de l’hydroxychloroquine, c’est-à-dire l’IHU, la professeure n’a pas trouvé cela problématique, d’un point de vue médical et déontologique, d’utiliser les patientes de cet essai non autorisé pour les inclure dans ses propres recherches scientifiques.
La cheffe de service de la maternité explique à Mediapart que pour les 139 femmes enceintes exposées à l’hydroxychloroquine, un bébé a présenté une malformation, une cryptorchidie, soit un défaut de migration des testicules. Selon elle, ces données sont « rassurantes », car le taux de malformations chez le bébé est habituellement de 2 %. Mais elle reconnaît que sa cohorte est trop petite pour que ses résultats soient « significatifs ».
Cet essai était présenté comme « observationnel » : les patients ne sont censés recevoir que des soins standards. Pourtant, il était noté que le traitement de l’hydroxychloroquine était donné à des femmes enceintes. Cette étude serait donc davantage interventionnelle, c’est-à-dire nécessitant une intervention inhabituelle du médecin.
Dès le mois de mai 2020, les prescriptions d’hydroxychloroquine auraient dû cesser.
Professeur Lefrant, président du comité de protection des personnes de Nîmes
Pourquoi l’Agence du médicament n’a-t-elle pas vérifié cette étude ? « Nous saisirons la justice à la suite de votre publication et si cela est nécessaire », se défend-elle. Elle se défausse en rappelant qu’en avril 2020, lui a été soumise une étude dite « observationnelle » et que, « dans ce cas, [elle] ne fait pas d’évaluation ». L’agence ne vérifie-t-elle donc pas la nature même de l’étude afin de définir si elle relève simplement de l’observation ou si elle nécessite davantage de contrôle du fait des risques encourus pour le patient ? À cette question, l’agence n’a pas répondu.
Questionnée sur les risques encourus pour ces patientes et leurs bébés, l’ANSM se défausse et renvoie la responsabilité vers le Comité de protection des personnes (CPP) Sud Méditerranée 3, basé au CHU de Nîmes (Gard), qui a, à l’époque, donné un avis favorable. Ces comités d’experts sont chargés de donner un avis préalable à toute recherche pour s’assurer que les patientes suivies dans le cadre de l’étude sont suffisamment protégées. Indépendants, ils sont coordonnés par le ministère de la santé.
Son président, le professeur d’anesthésie-réanimation Jean-Yves Lefrant, explique à Mediapart que cet avis doit être replacé dans son contexte, soit les incertitudes du début de la pandémie. Dans ce contexte, les experts de son CPP ont estimé que la prescription de ce médicament était « à l’appréciation des médecins ». Il précise que, sous l’influence de Didier Raoult, certains étaient des « believers » : ils croyaient dans l’efficacité de l’hydroxychloroquine… en l’absence de toutes données.
« Si des patientes enceintes et infectées par le virus étaient traitées, faire une étude de leur suivi était éthique. C’est pourquoi le CPP a accepté que cette étude débute afin d’évaluer les effets de ce médicament », se défend-il.
L’ANSM a-t-elle informé les CPP des interrogations sur la toxicité de l’hydroxychloroquine ? Selon le professeur Lefrant, cela n’a pas été le cas.
Mais, dès le mois de mai 2020, quand tombent les premiers résultats, négatifs, des essais randomisés sur l’hydroxychloroquine, « les prescriptions auraient dû cesser », insiste-t-il. À Marseille, pourtant, ces prescriptions ont continué pendant plus d’une année.
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