I / L’Obésité et les médicaments
Obésité : faut-il vraiment une réponse pharmacologique à une maladie sociale et civilisationnelle ?
Tribune
Alors que de nombreux médicaments destinés à traiter l’obésité, ou détournés pour cet usage, se sont révélés peu efficaces ou responsables d’effets indésirables sévères, des pharmacologues questionnent, dans une tribune au « Monde », la pertinence d’une approche pharmacologique de cette pathologie.
Publié aujourd’hui à 12h15, modifié à 12h15 Temps de Lecture 3 min. https://www.lemonde.fr/sciences/article/2023/04/07/obesite-faut-il-vraiment-une-reponse-pharmacologique-a-une-maladie-sociale-et-civilisationnelle_6168658_1650684.html
En plein procès en appel de l’affaire Mediator, il peut sembler paradoxal de s’intéresser à l’usage, encore détourné, d’un médicament pour lutter contre l’obésité. Le sémaglutide, un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), utilisé dans le traitement du diabète de type 2, a vu son indication étendue, à plus forte dose, dans celui de l’obésité sévère. L’histoire bégaierait-elle, incapable de tenir compte des erreurs du passé ? Ne serait-il pas temps de questionner la pertinence d’une approche pharmacologique de l’obésité ?
La pharmacologie de l’obésité est apparue récemment, sous l’influence d’une double détermination : d’une part, le développement médiatisé du culte de la minceur ; de l’autre, la prévalence croissante du surpoids et de l’obésité, qui résulte d’une sédentarité accrue et d’une alimentation de plus en plus grasse et sucrée, dont l’alimentation rapide est l’emblème. Ce sont d’abord des dérivés amphétaminiques qui ont été enregistrés ou détournés pour leur effet anorexigène (qui supprime momentanément la faim) et leur action sur l’équilibre faim-satiété, avec des conséquences dramatiques.
Le rimonabant, antagoniste des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), a ainsi été retiré du marché en raison d’un risque de dépression supérieur au bénéfice très modeste sur la courbe de poids. L’orlistat, un inhibiteur de la lipase intestinale, conjugue, quant à lui, une faible efficacité à un risque d’interactions médicamenteuses et d’effets indésirables digestifs parfois sévères. Enfin, certains inhibiteurs de la recapture des monoamines (sérotonine, noradrénaline, dopamine) se sont aussi positionnés sur le traitement de l’obésité avec des effets mitigés.
Dans la plupart de ces situations, la réponse pharmacologique à l’obésité consiste à inhiber la sensation de faim, à accélérer le sentiment de satiété ou à modifier l’appétence pour certains aliments. C’est également le cas pour les agonistes du GLP-1. Le but est ainsi de modifier un des comportements les plus élémentaires de l’espèce humaine comme de toutes les espèces.
La prévention, meilleure approche
Mais le développement du surpoids et de l’obésité a surtout été concomitant de celui d’une alimentation industrielle et d’un changement social des comportements alimentaires, liés le plus souvent au prix des aliments les moins qualitatifs au plan nutritionnel. L’obésité et le surpoids, avec leur épidémiologie galopante, constituent donc bien une maladie sociale, que l’on essaie de justifier d’un point de vue médical, notamment en cherchant à tout prix des facteurs de susceptibilité génétique. La stéatose hépatique non alcoolique, pour laquelle on cherche également une réponse pharmacologique, n’est-elle pas surnommée la « maladie du soda » ?
Lire aussi : L’obésité, nouvel eldorado espéré des Big Pharma
Une littérature abondante explique ainsi que notre génétique est inadaptée à cette alimentation, et donne un façonnage physiopathologique à ce qui n’est qu’une mode industrielle et marketing de l’alimentation. Or, ce n’est pas notre génétique qui est inadaptée à l’alimentation actuelle, c’est l’alimentation industrielle qui est inadaptée à notre génétique !
Pourquoi, dès lors, chercher une réponse pharmacologique à une maladie sociale et civilisationnelle, si ce n’est pour trouver un nouveau marché pour l’industrie pharmaceutique, qui n’en manque pourtant pas ? Si une réponse médicale et pharmacologique reste évidemment nécessaire dans le cadre de l’obésité, il s’agit avant tout de promouvoir une meilleure prise en charge des pathologies que peuvent contracter les sujets obèses ou en surpoids (diabète, hypertension artérielle, maladies cardio-vasculaires, etc.). Ce sont les sciences sociales, avec l’éclairage fourni par les sciences médicales, qui doivent être le fer de lance de la prévention, en permettant d’affiner les déterminants des inégalités face à la prise de poids, tant le lien entre situation sociale, niveau de vie et obésité apparaît déjà dans de nombreuses enquêtes.
Lire aussi : L’alimentation, grand marqueur des inégalités sociales en France
La réponse à l’obésité est donc plus politique que pharmacologique, sauf à faire porter les risques d’une balance bénéfice-risque mal maîtrisée à des populations déjà fragilisées et vulnérables. Même si les solutions ne sont pas faciles à mettre en œuvre, la prévention reste la meilleure approche si l’on veut éviter de recourir à des solutions médicamenteuses qui ne seront que palliatives, transitoires et non dénuées de risque, comme nous l’enseignent les expériences précédentes.
Ce sont bien sûr les enfants et les jeunes qui doivent être la cible prioritaire de l’action publique, comme le montrent certaines expérimentations de cantines scolaires innovantes impliquant les familles. La population estudiantine devrait également être prise en compte. Une enquête réalisée à l’université de Lille, où seul un tiers des étudiantes et étudiants mangent quotidiennement des fruits et des légumes, indique que le principal critère de choix des aliments est le prix, au détriment des valeurs nutritives.
Lire aussi : Près d’un Français sur deux est en surpoids et l’obésité progresse notamment chez les jeunes
Evitons donc de tomber dans l’illusion d’une approche médicamenteuse, dont les effets bénéfiques restent aléatoires, et qui est toujours associée à un risque, risque d’autant plus grand que l’utilisation du médicament s’effectue en dehors de tout cadre médical. Ce sont bien plutôt de vrais choix de santé publique qui s’imposent, tant au niveau national qu’à l’échelon européen.
Professeur Régis Bordet, ancien président du conseil scientifique de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT), président de l’université de Lille ; docteure Annie-Pierre Jonville-Béra, présidente de l’association des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), directrice du CRPV de Tours ; professeur Dominique Deplanque, président de la SFPT, chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Lille ; professeur Jean-Luc Faillie, secrétaire du Collège national de pharmacologie médicale (CNPM), chef du service de pharmacologie médicale et toxicologie du CHU de Montpellier ; professeure Silvy Laporte, ancienne présidente de la SFPT, directrice de l’unité de recherche clinique Innovation et pharmacologie du CHU de Saint-Etienne ; professeure Joëlle Micallef, présidente de l’association des centres d’évaluation et d’information sur la pharmacodépendance (CEIP)-addictovigilance, directrice des CRPV et CEIP de Marseille ; professeur Mathieu Molimard, ancien président du CNPM, chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Bordeaux.
Le Monde
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Traitement de l’obésité : ne pas compter sur les médicaments
Chimère
https://prescrire.org/fr/3/31/64471/0/NewsDetails.aspx
Point de vue Faire croire que l’objectif de perdre du poids est atteignable facilement en prenant un médicament est une chimère qui contribue à la médicamentation de la société, mais pas aux soins de qualité.
Les agonistes du GLP-1, tel le liraglutide, sont hypoglycémiants et exposent à une perte de poids. Après avoir été autorisé sous le nom commercial Victoza° dans le diabète de type 2, le liraglutide l’a ensuite été, sous le nom de Saxenda°, chez les patients adultes obèses. Dans les essais cliniques, la perte de poids a été généralement peu importante, les patients ont repris une partie du poids perdu à l’arrêt du médicament et il n’a pas été démontré d’effet bénéfique sur les complications cliniques de l’obésité. Puis, l’autorisation a été étendue aux adolescents obèses (lire p. 490-491). L’évaluation chez eux montre les mêmes effets sur le poids que chez les adultes. Et aux effets indésirables déjà connus, parfois graves, s’ajoute le signal d’un risque de comportements suicidaires.
Depuis des années, la quête d’une substance qui résoudrait « par miracle » le problème de l’obésité continue. Le liraglutide s’ajoute à une longue liste de médicaments (diurétiques, hormones thyroïdiennes, amphétaminiques, dérivé cannabinoïde, antiépileptique, inhibiteur de lipases intestinales, etc.), certains ayant été utilisés hors autorisation de mise sur le marché, ou autorisés temporairement puis retirés du marché car plus dangereux qu’utiles.
Les patients ont intérêt à compter sur d’autres leviers qu’une substance chimique pour obtenir une perte de poids durable sans risque disproportionné : promotion d’une alimentation équilibrée et d’une activité physique régulière, techniques comportementales visant à soutenir la motivation, régulation de la publicité et éducation pour la santé, prévention et traitement des conséquences de l’obésité (douleurs articulaires, diabète, hypertension artérielle, etc.).
Faire croire que l’objectif de perdre du poids est atteignable facilement en prenant un médicament est une chimère qui contribue à la médicamentation de la société, mais pas aux soins de qualité.
Élaboré par la Rédaction
©Prescrire 1er juillet 2022
• Textes complets :
« Chimère » Rev Prescrire 2022 ; 42
Obésité : trop de risques pour une perte de poids modérée avec le liraglutide
https://www.prescrire.org/fr/3/31/50000/0/NewsDetails.aspx
Une perte de poids modérée, avec reprise progressive à l’arrêt, ne justifie pas d’exposer les patients aux effets indésirables parfois graves du liraglutide (Saxenda°).
Une perte de poids modérée, avec reprise progressive à l’arrêt, ne justifie pas d’exposer les patients aux effets indésirables parfois graves du liraglutide (Saxenda°). La réduction du poids des personnes obèses ou en surpoids, qu’elles aient ou non d’autres facteurs de risques cardiovasculaires, repose avant tout sur des mesures diététiques adaptées, de l’exercice physique régulier, et un soutien personnalisé.
Le liraglutide (Saxenda°), un médicament déjà commercialisé dans le diabète de type 2, a fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en cas d’obésité ou de surpoids avec au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.
Au bout d’un an de traitement dans les essais cliniques, la perte de poids due au liraglutide au-delà de l’effet placebo a été en moyenne d’environ 5 % chez des patients pesant au début des essais entre 100 kg et 118 kg. Ces essais n’ont pas été conçus pour démontrer un effet du liraglutide sur les complications cliniques d’un excès de poids. Une reprise partielle du poids a été constatée dans les 3 mois suivants l’arrêt du liraglutide.
Le profil d’effets indésirables du liraglutide est chargé : nausées et vomissements, pancréatites graves, lithiases biliaires, hypoglycémies, etc.
Le liraglutide s’utilise en injection sous-cutanée quotidienne, ce qui est contraignant et expose à des réactions au site d’injection.
En 2015, en l’absence d’efficacité démontrée sur les complications cliniques liées à l’obésité, aucun médicament n’a une balance bénéfices-risques favorable pour aider à perdre du poids.
©Prescrire 1er juillet 2015
Obésité chez les adolescents : ne pas compter sur le liraglutide (Saxenda°)
https://prescrire.org/fr/3/31/64444/0/NewsDetails.aspx
Le liraglutide (Saxenda°) entraîne une baisse de poids de quelques kilogrammes en moyenne après environ un an de traitement, repris en partie à l’arrêt du traitement. Ses effets indésirables disproportionnés justifient d’écarter ce médicament chez les adolescents.
Chez les enfants, la définition de l’obésité n’est pas consensuelle. En France, les courbes de corpulence habituellement utilisées sont des références, et non des normes. La réduction du poids des personnes atteintes d’obésité repose avant tout sur une prise en charge globale, comportant des mesures diététiques adaptées, de l’exercice physique régulier, et un soutien personnalisé. Aucun médicament n’a d’efficacité démontrée pour réduire les complications cliniques de l’obésité à court terme (diabète, troubles articulaires) et à long terme (notamment accidents cardiovasculaires et arthroses).
L’autorisation de mise sur le marché du liraglutide (Saxenda°) chez les adolescents atteints d’obésité repose sur un seul essai comparatif, versus placebo, chez environ 250 adolescents, pesant en moyenne 100 kg avec un indice de masse corporelle (IMC) moyen de 35,6 kg/m2. Après environ 1 an de traitement, l’indice de masse corporelle a été réduit d’environ 1,6 kg/m2 dans le groupe liraglutide par rapport au placebo, soit une différence moyenne de poids de 5 kg. Après l’arrêt du traitement, l’effet du liraglutide s’est estompé. Un effet du liraglutide sur les complications cliniques liées à l’obésité n’est pas démontré.
Le liraglutide expose notamment à des effets indésirables digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, obstructions intestinales), des hypoglycémies, des pancréatites, des lithiases biliaires, des insuffisances rénales, des tachycardies ainsi qu’à des réactions au site d’injection. Il est tératogène chez l’Animal. Une augmentation du risque d’avortement spontané a été mise en évidence avec le liraglutide au cours des essais chez les adultes.
Chez les adolescents, certains risques sont mal cernés, notamment d’idées suicidaires et de suicide.
Élaboré par la Rédaction
©Prescrire 1er juillet 2022
• Texte complet :
« Liraglutide (Saxenda°) et obésité chez les adolescents » Rev Prescrire 2022 ; 42 (465) : 490-491. Réservé aux abonnés.Le Foie gras non alcoolique (NASH) et les médicaments
Publié le 21/03/2023
II / Le Foie gras non alcoolique (NASH) et les médicaments
Les statines protègent le foie gras non alcoolique d’une cancérisation
JIM 21 Mars 2023
Des études antérieures ont montré l’apport potentiel des statines dans la chimio-prévention et le traitement de certains cancers, y compris le carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients infectés par le VHB ou par le VHC et ceux atteints de cirrhose. La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) comporte des troubles du métabolisme des lipides relevant souvent d’un traitement hypolipémiant. Elle devrait devenir la principale cause de CHC dans les prochaines années. L’objectif de cette étude californiennes était d’étudier l’association entre l’initiation aux statines et le risque de CHC chez les patients atteints de stéatose hépatique ou NAFLD des anglo-saxons.
Parmi 272 431 adultes de la base californienne de données désidentifiées Optum avec un diagnostic de NAFLD, l’initiation des statines est significativement associée à une diminution de 53 % des risques de développer un CHC (risque relatif [HR], 0,47) par rapport à ceux qui n’en prennent pas. Dans la sous-cohorte pour laquelle des données de fibrose avancée (F-4) étaient disponibles, l’initiation des statines est associée à une réduction de 56 % du risque de développer un CHC en cas de NAFLD après ajustement pour le score de fibrose F4 déterminé par le FIB-4 recherché chez seulement 27 % de la population (Hazard Ratio HR, 0,44). Ces associations sont observées à la fois pour les statines lipophiles (simvastatine, atorvastatine, fluvastatine, lovastatine et pitavastatine ; HR, 0,49) et les statines hydrophiles (pravastatine et rosuvastatine ; HR, 0,40). De plus, une plus grande réduction des risques est observée à mesure que la dose et la durée d’utilisation des statines augmentent. Les patients avec stéatose ayant ainsi reçu plus de 600 doses quotidiennes cumulées définies de statine présentaient une réduction de 70 % des risques de développer un CHC (HR, 0,30).
Réduction du risque de 53 %
L’incidence du CHC augmente dans le monde entier, ce qui coïncide également avec la prévalence croissante de la NAFLD. Bien que la cirrhose soit le facteur de risque le plus important pour le CHC, de plus en plus de publications montrent que les patients atteints de stéatopathie non cirrhotique restent à risque accru de cancérisation. En évitant des facteurs de confusion socio-économiques ou médicamenteux représentés par la prise concomitante d’aspirine et de metformine, l’utilisation de statines est associée à une réduction de 53 % du risque de développer un CHC.
Cette réduction est indépendante du degré de fibrose sous réserve d’une évaluation plus précise par élastométrie ou IRM. De plus, les auteurs ont découvert une relation dose-dépendante : des doses cumulées de statines plus élevées conférent une plus grande réduction du risque de CHC. Bien qu’il existe des facteurs limitants avec des variables manquantes (présence d’une authentique NASH et d’un diabète sous-jacent, niveaux élevés de LDL-cholestérol dans les 2 groupes), les auteurs ont démontré une réduction constante de l’incidence du CHC avec l’utilisation de statines dans toutes les analyses.
Les statines peuvent aussi diminuer le développement de la NASH, un facteur bien connu de risque du CHC, en modulant les voies métaboliques du cholestérol. Le mécanisme antinéoplasique exact reste néanmoins inconnu : les statines pourraient réguler la production et l’absorption du cholestérol en interférant avec la voie du mévalonate, puis l’apoptose et la perturbation du cycle cellulaire. Cette étude s’ajoute donc à la littérature existante sur les avantages potentiels des statines dans la réduction du CHC chez les patients atteints d’hépatite virale chronique B et C. Aucun médicament n’a encore été approuvé dans le traitement de la stéatopathie fibrosante et les statines demeurent journellement accessibles avec un profil d’innocuité bien établi.
En conclusion, cette grande étude fournit des preuves solides de l’association entre l’initiation aux statines et la réduction du risque de développer un CHC chez les patients porteurs d’une NAFLD. Ces résultats soutiennent également les recherches futures sur l’effet des statines par le biais d’essais contrôlés randomisés prospectifs, et engagent à élucider les voies sous-jacentes à l’effet protecteur de cette classe médicamenteuse. Les statines peuvent, d’ores et déjà être envisagées pour prévenir une cancérisation chez ces patients ayant une stéatose lorsqu’elles sont indiquées en cas d’hyperlipidémie ou de maladies cardiovasculaires.
Dr Sylvain Beorchia
RÉFÉRENCE
Zou B, Odden MC, Nguyen MH : Statin Use and Reduced Hepatocellular Carcinoma Risk in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2023 Feb 01;21(2)435-444.e6, doi: 10.1016/j.cgh.2022.01.057.
« Maladie du foie gras (NASH) : dernière ligne droite pour un médicament »
Catherine Ducruet indique dans Les Echos qu’« alors que se déroule à Vienne (Autriche) le Congrès international du foie, le danois Novo Nordisk et l’américain Gilead annoncent leur intention de collaborer dans le domaine de la NASH (stéatohépatite non alcoolique) ou maladie du foie gras, une pathologie le plus souvent associée à l’obésité et au diabète, qui touche 10% de la population des pays développés et pour laquelle il n’existe encore aucun traitement ».
La journaliste explique que « les partenaires veulent tester l’efficacité de l’Ozempic de Novo Nordisk, un médicament contre le diabète de la classe des GLP1, combiné au cilofexor et au firsocostat, deux molécules de Gilead encore en développement clinique contre la NASH. Ils envisagent aussi une collaboration plus en amont, au stade préclinique, pour mieux comprendre la biologie de la NASH ».
Catherine Ducruet observe notamment que « pour Novo Nordisk, spécialiste du diabète qui, comme ses concurrents, souffre aux Etats-Unis de la pression sur les prix de l’insuline, il s’agit de se diversifier en s’appuyant sur les effets bénéfiques potentiels de l’Ozempic, également testé contre l’obésité, du fait de sa capacité à faire perdre du poids ».
« Gilead, pour sa part, a encaissé, en février dernier, l’échec de l’essai clinique de Phase III du selonsertib, sa molécule la plus avancée dans la NASH. Or, il la teste aussi en Phase III avec le cilofexor et le firsocostat. En cas de nouvel échec – les résultats sont attendus avant la fin de l’année – l’association avec l’Ozempic constituerait une alternative », relève la journaliste.
Catherine Ducruet note par ailleurs que le français Genfit « qui attend aussi des résultats de Phase III pour l’elafibranor, sa molécule phare, fin 2019, reste […] bien placé. […] Sur les 135 millions de dollars qu’il a levés, il a prévu d’en consacrer 50 à l’achèvement du développement de l’elafibranor et 35 autres millions à un essai de Phase III pour le tester dans une autre pathologie du foie ».
« Au-delà de ces trois acteurs de tête, de nombreux autres laboratoires se bousculent sur ce marché, parmi lesquels Novartis qui s’est allié à Pfizer ou BMS, ainsi que de nombreuses biotechs, dans l’espoir de capter une partie de ce marché estimé à 22 milliards de dollars », conclut la journaliste.
Maladie du foie gras : dernière ligne droite pour un médicament
L’américain Gilead s’associe au danois Novo Nordisk pour accroître ses chances de succès dans ce domaine thérapeutique, tandis que le français Genfit s’est renforcé financièrement en entrant au Nasdaq.
Publié le 15 avr. 2019 à 7:00
Alors que se déroule à Vienne (Autriche) le Congrès international du foie, le danois Novo Nordisk et l’américain Gilead annoncent leur intention de collaborer dans le domaine de la NASH (stéatohépatite non alcoolique) ou maladie du foie gras, une pathologie le plus souvent associée à l’obésité et au diabète, qui touche 10 % de la population des pays développés et pour laquelle il n’existe encore aucun traitement.
Les partenaires veulent tester l’efficacité de l’Ozempic de Novo Nordisk, un médicament contre le diabète de la classe des GLP1, combiné au cilofexor et au firsocostat, deux molécules de Gilead encore en développement clinique contre la NASH. Ils envisagent aussi une collaboration plus en amont, au stade préclinique, pour mieux comprendre la biologie de la NASH.
Pour Novo Nordisk, spécialiste du diabète qui, comme ses concurrents, souffre aux Etats-Unis de la pression sur les prix de l’insuline , il s’agit de se diversifier en s’appuyant sur les effets bénéfiques potentiels de l’Ozempic, également testé contre l’obésité, du fait de sa capacité à faire perdre du poids.
Intercept en tête
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Gilead, pour sa part, a encaissé, en février dernier, l’échec de l’essai clinique de Phase III du selonsertib, sa molécule la plus avancée dans la NASH. Or, il la teste aussi en Phase III avec le cilofexor et le firsocostat. En cas de nouvel échec – les résultats sont attendus avant la fin de l’année – l’association avec l’Ozempic constituerait une alternative.
Quoi qu’il en soit, l’accord avec Novo Nordisk n’empêchera pas Gilead de perdre des places dans la course au lancement du premier médicament contre la NASH,où il figurait jusque-là en deuxième position, ex aequo avec le français Genfit, derrière l’américain Intercept.
Un marché de 22 milliards de dollars
Genfit qui attend aussi des résultats de Phase III pour l’elafibranor, sa molécule phare, fin 2019, reste en revanche bien placé. Déjà coté sur Euronext, il a fait son entrée au Nasdaq le mois dernier. Sur les 135 millions de dollars qu’il a levés, il a prévu d’en consacrer 50 à l’achèvement du développement de l’elafibranor et 35 autres millions à un essai de Phase III pour le tester dans une autre pathologie du foie.
La fin du développement de son diagnostic sanguin de la NASH, actuellement testé par le spécialiste américain des essais cliniques Covance utilisera, quant à lui, 5 autres millions. Enfin Genfit prévoit de dépenser 15 millions pour se doter d’une infrastructure commerciale en vue du lancement de son produit.
Grâce à sa cotation sur le Nasdaq il devrait aussi être mieux valorisé et bénéficier de l’effet de levier associé à la cotation outre-Atlantique pour se financer ultérieurement. Au-delà de ces trois acteurs de tête, de nombreux autres laboratoires se bousculent sur ce marché, parmi lesquels Novartis qui s’est allié à Pfizer ou BMS, ainsi que de nombreuses biotechs, dans l’espoir de capter une partie de ce marché estimé à 22 milliards de dollars.
Catherine Ducruet
NASH: l’acide obéticholique (Ocaliva*) permet une diminution de la fibrose
Vincent RicheuxAUTEURS ET DÉCLARATIONS
27 juillet 2020 https://francais.medscape.com/voirarticle/3606174
Paris, France — Chez les patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique (NASH) sans cirrhose, un traitement oral par acide obéticholique réduit de manière significative la fibrose, selon des résultats intermédiaires à 18 mois de l’étude de phase 3 RENEGATE. Le traitement a toutefois l’inconvénient de provoquer un prurit dans la moitié des cas et d’augmenter le niveau de cholestérol LDL.
Il s’agit de la première étude de phase 3 à confirmer l’efficacité d’un traitement contre la NASH. Publiés dans le Lancet, ces résultats ont été présentés par le Dr Sabrina Sidali (CHU de Rouen), lors d’une session virtuelle des Journées francophones d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive (eJFHOD 2020) , consacrée aux publications marquantes de l’année 2019 en hépatologie [1,2].
Caractérisée par une accumulation anormale de triglycérides dans les hépatocytes, la stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) toucherait entre 20 et 25% de la population générale adulte. Cette stéatose métabolique, fréquente chez les personnes en surpoids, peut progresser vers une NASH, un stade inflammatoire caractérisé par des lésions au niveau du foie, similaires à celles observées dans l’hépatite alcoolique.
Ces lésions surviennent après un excès de triglycérides dans les hépatocytes (ballonisation) qui peut conduire à une fibrose et, dans les cas les plus avancés, à une cirrhose, voire un carcinome hépatocellulaire.
Priorité à la perte de poids
Pour traiter une NASH, la stratégie est d’abord de passer par l‘adoption de mesures hygiéno-diététiques, en privilégiant le régime méditerranéen et en incluant la pratique d’une activité physique (voir notre article: Foie gras : comment faire régresser une NASH sans médicament). On estime qu’une perte de 8 à 10% du poids est suffisante pour améliorer la fonction hépatique et faire disparaitre une stéatose.
Si la stratégie n’est pas concluante ou difficile à maintenir, un traitement médicamenteux peut être envisagé, mais aucun actuellement sur le marché n’a réellement d’effet sur l’histologie du foie. Souvent prescrit, l’antidiabétique oral metformine aurait l’avantage de réduire le risque d’hépatocarcinome, mais il ne dispose pas d’une AMM dans cette indication.
L’acide ursodésoxycholique, un acide biliaire naturel habituellement utilisé dans le traitement des cholestases, a également été prescrit, en suivant les recommandations de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL), mais sans succès.
Impact sur le métabolisme des lipides
Parmi les nombreux traitements actuellement à l’essai, l’acide obéticholique est le premier à avoir révélé une efficacité. Il s’agit d’un agoniste du récepteur X du farnésoide, impliqué dans la régulation du métabolisme des lipides et des glucides. « Des données récentes montrent que l’activation de ce récepteur réduirait l’inflammation et la fibrose hépatique », a précisé le Dr Sidali.
Mené par le Dr Zobair Younossi (Inova Health System, Falls Church, Etats-Unis) et ses collègues, l’essai de phase 3 en double aveugle REGENATE a inclus 1 968 patients présentant une NASH (score NAS≥4), sans cirrhose (fibrose de stade F1 à F3). Ils ont été randomisés pour recevoir quotidiennement, soit 25 mg d’acide obéticholique, soit 10 mg, soit un placebo.
Le critère principal d’évaluation était une résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose ou une amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH. Une histologie a été réalisée avant l’inclusion et à 18 mois. Le suivi intégrait notamment un bilan hépatique et lipidique réalisé tous les trois mois.
L’analyse intermédiaire était prévue après un minimum de 750 patients randomisés avec une fibrose F2 ou F3 avec 18 mois de suivi. Les résultats montrent une réduction de la fibrose chez 23% des patients du groupe 25 mg d’acide obéticholique. La différence est significative avec le groupe placebo, qui affiche 12% de réduction de fibrose, ce qui n’est pas le cas pour le groupe 10 mg d’acide obéticholique (18% de réduction).
Pas de résolution de la NASH
Concernant la résolution de la NASH, les résultats ne présentent pas de différence significative entre les groupes. Elle s’observe chez respectivement 12% et 11% des patients prenant les traitements à 25 et 10 mg, tandis que dans le groupe contrôle, la stéatose s’est résorbée chez 8% des patients.
En termes de tolérance, le principal effet secondaire est un prurit en majorité léger ou modéré, qui s’observe chez 51% des patients prenant l’acide obéticholique à 25 mg. Dans le groupe acide obéticholique à 10 mg, il apparait chez 28% des patients, contre 19% dans le groupe placebo. Le prurit a conduit à un arrêt de traitement pour 5% des patients prenant la dose la plus élevée du traitement.
Le traitement a aussi l’inconvénient de provoquer des anomalies lipidiques avec une hausse du cholestérol LDL, qui apparait majeure le premier mois, avant un retour vers le niveau avant inclusion. Chez les patients recevant 25 mg d’acide obéticholique, le niveau de LDL-c a augmenté en moyenne de 23,8 mg/dL à un mois, puis affichait + 2,7 mg/dL à 18 mois, par rapport au taux initial.
« Cette analyse intermédiaire suggère une activité anti-fibrosante de l’acide obéticholique dans la NASH au prix d’un taux élevé de prurit », a commenté le Dr Sidali. L’étude devrait se poursuivre pour une durée totale d’au moins quatre ans « afin de pouvoir confirmer le bénéfice clinique du traitement à long terme ».
Un effet lié aux statines?
Dans un éditorial accompagnant la publication, les Drs Mohammed Eslam (Westmead Hospital and University of Sydney, Australie), Rino Alvani (Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonésie) et Gamal Shiha (Mansoura University, Egypte) ont salué des résultats « encourageants », tout en émettant quelques réserves [3].
Ils soulignent en particulier que le critère principal concernant la résolution de la NASH n’a pas été atteint. Ils précisent aussi que les patients mis sous acide obéticholique, en comparaison avec le groupe contrôle, ont plus souvent reçu des statines, pour traiter la hausse du LDL-c. « La réduction de la fibrose pourrait être, en partie, attribuée aux statines », estiment les spécialistes, même si cette corrélation n’est pas avérée.
Selon eux, le profil de sécurité peu satisfaisant de l’acide obéticholique pose également question. L’effet sur le profil lipidique apparait d’autant plus préoccupant que le risque cardiovasculaire est déjà élevé chez ces patients. Cet effet sur le niveau de cholestérol « pourrait atténuer le bénéfice obtenu avec l’amélioration de la fibrose hépatique », estiment les éditorialistes.
Des études sont actuellement menées pour évaluer un traitement combinant l’acide obéticholique à des hypolipémiants, pour atténuer le risque cardiovasculaire. « Nous espérons que les résultats finaux pourront apporter un éclairage sur l’impact clinique du traitement à la fois au niveau hépatique et cardiovasculaire », ont-ils conclu.
Médicaments à écarter
pour mieux soigner – bilan 2023
Le résultat d’une méthode fiable, rigoureuse et indépendante
Gastro-entérologie
Médicaments à écarter pour mieux soigner
Acide obéticholique (Ocaliva°) – un médicament à écarter des soins
https://www.prescrire.org/Fr/202/1838/55968/0/PositionDetails.aspx
Pour aider à choisir des soins de qualité, et éviter des dommages disproportionnés pour les patients, nous avons mis à jour fin 2022 le bilan des médicaments que Prescrire conseille d’écarter pour mieux soigner.
| L’acide obéticholique (Ocaliva°), un dérivé d’acide biliaire autorisé dans les cholangites biliaires primitives, n’améliore pas l’état de santé des patients, ni en monothérapie, ni en association avec l’acide ursodéoxycholique (Delursan° ou autre). Il aggrave souvent les principaux symptômes de la maladie (prurit et fatigue) et semble exposer à des effets indésirables hépatiques graves, parfois mortels. Même après échec d’autres traitements, l’acide obéticholique est à écarter. Ressources documentaires Prescrire« Acide obéticholique – Ocaliva°. Cholangite biliaire primitive : des effets indésirables graves sans preuve d’une efficacité clinique » Rev Prescrire 2018 ; 38 (415) : 326-327. (pdf, réservé aux abonnés)Toutes les synthèses sont disponibles dans l’Application Prescrire. > En savoir plus |
Foie gras : comment faire régresser une NASH sans médicament
Vincent Bargoin
10 mai 2017 https://francais.medscape.com/voirarticle/3603226
Amsterdam, Pays-Bas — 136 : c’est le nombre actuel d’essais de molécules dans le traitement de la stéato-hépatite non-alcoolique (NASH). Alors qu’aucun traitement pharmacologique du foie gras n’est reconnu à ce jour, le chiffre montre ni plus ni moins qu’une ruée vers l’or.
Le chiffre a été cité par plusieurs intervenants, lors du congrès de l’European Association for the Study of the Liver (International Liver Congress 2017). En creux, sans doute s’agissait-il de rappeler que les médicaments ne sont pas, en principe, indispensables dans cette indication : les mesures diététiques et l’exercice physique ont une efficacité sur la stéatose et la fibrose, montrée depuis plusieurs années, et qui se confirme.
Lors d’une session consacrée à l’approche multidisciplinaire de la NASH, le Dr Shira Zelber-Sagi (Université de Haïfa, Israël), a présenté les données principales et les données les plus récentes [1].
Objectif n°1 : la perte de poids
L’étude de référence, souvent citée, est d’origine cubaine [2]. Elle évalue, sur biopsies, les conséquences hépatiques d’une perte de poids chez 293 sujets participants durant un an à un programme de réduction du poids par l’exercice et le régime.
Les résultats sont éloquents : ils montrent que l’hygiène en matière alimentaire et physique peut faire régresser même la fibrose hépatique. Ils définissent en somme la NASH comme maladie purement sociétale.
| Perte de poids | <5% | 5-7% | 7-10% | >10% |
| Résolution NASH | 10% | 26% | 64% | 90% |
| Régression de la fibrose | 45% | 38% | 50% | 81% |
| Amélioration de la stéatose | 35% | 65% | 76% | 100% |
| Patients ayant perdu du poids | 70% | 11% | 9% | 10% |
Le point faible du dispositif est évidemment que 30% seulement des patients ont perdu au moins 5% de leur poids initial.
« Peut-on offrir quelque chose aux patients lorsque la réduction de poids est problématique ? », demande le Dr Zelber-Sagi.
La réponse est oui.
Le régime méditerranéen : à consommer sans modération
Premièrement, le régime méditerranéen. Ses vertus ont été largement montrées dans le diabète et les maladies CV, de même que sa supériorité sur les régimes pauvres en graisses [3]. Il se trouve que dans la NASH aussi, un régime méditerranéen normocalorique, se révèle plus efficace qu’un régime pauvre en graisses, qui demande souvent davantage d’efforts.
« Même sans perte de poids, le régime méditerranéen réduit la stéatose hépatique et améliore la sensibilité à l’insuline [..] davantage que les avis diététiques habituels », concluent les auteurs d’une étude australienne [4].
Même sans perte de poids, le régime méditerranéen réduit la stéatose hépatique et améliore la sensibilité à l’insuline — Les auteurs
Au passage, on note que la consommation de poissons et d’acide gras oméga-3 a été associée à une réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire [5]. En cas de fibrose avancée, la prévention joue donc sur plusieurs tableaux.
Sucres ajoutés : à éviter sans modération
Deuxièmement, les sucres ajoutés en général et les sodas en particulier. Après avoir été mis en cause dans l’obésité, le diabète, les maladies CV, on les retrouve logiquement comme facteur de la stéatose hépatique.
Une corrélation indépendante entre stéatose hépatique et consommation de boissons sucrées a ainsi été montrée dans la cohorte de Framingham [6]. Cette corrélation épidémiologique ne fait toutefois que confirmer ce qu’avait montré quelques années plus tôt une étude d’intervention menée chez 47 patients en surpoids [7].
Dans cette étude, d’origine danoise, la consommation d’un litre de soda par jour, s’était soldée au bout de 6 mois par une augmentation des graisses de l’ordre de 40% au niveau hépatique.
Autre résultat important : cette augmentation n’était pas observée dans trois autres groupes de sujets, chez lesquels le litre de soda était substitué par le même volume de soda « light », d’eau ou de lait. Et ceci alors que sur le plan calorique, l’apport en lait était parfaitement équivalent à l’apport en soda.
« A apport calorique égal, le lait n’augmente pas les lipides hépatiques, les sodas, si », a résumé le Dr Zelber-Sagi.
A apport calorique égal, le lait n’augmente pas les lipides hépatiques, les sodas, si — Dr Shira Zelber-Sagi
Enfin paramètre aggravant, qu’il ne faut pas perdre de vue lorsqu’on parle des sucres : ils induisent une accoutumance.
Dans une synthèse titrée « the Toxic truth about sugar » publiée dans Nature, Robert H. Lustig (Université de Californie) estime que « les dangers des sucres ajoutés pour la santé justifient leur contrôle, au même titre que l’alcool » [8].
Les travaux menés sur l’exercice physique, indépendamment du régime alimentaire, sont plus récents que ceux menés sur ce dernier. Mais ici encore, les résultats montrent une efficacité.
Deux études ont été publiées cette année.
La première, britannique, montre que chez des sujets obèses (IMC=33 kg/m 2), des séances d’entrainement (vélo et résistance) 3 jours par semaine durant 12 semaines, réduisent les triglycérides hépatiques (ainsi que les triglycérides plasmatiques et la graisse viscérale) – ceci alors que le poids des patients n’a pas bougé [9].
On note toutefois que les marqueurs de l’inflammation ne baissent pas, ni davantage le score de fibrose, en tout cas pas en 3 mois.
La seconde est une méta-analyse japonaise comparant l’efficacité des exercices de résistance et des exercices aérobies [10]. Les auteurs concluent que, pratiqués lors de sessions de 40-45 minutes, trois fois par semaine, durant trois mois, les exercices aérobies et les exercices de résistance sont également efficaces sur la stéatose.
Ils notent que « la consommation d’énergie était significativement inférieure lors des exercices de résistance », lesquels « pourraient être plus faciles à effectuer » par certains patients.
Le vrai génie, c’est de durer
La remarque est importante, puisque les évolutions de comportements, qu’il s’agisse de l’exercice physique et/ou du régime alimentaire, sont des évolutions qui s’entendent « à vie ». L’an dernier, un travail britannique avait un peu douché les enthousiasmes en montrant que le bénéfice de 16 semaines d’exercices supervisés sur les lipides hépatiques, était perdu un an plus tard [11].
Le problème n’est pas l’efficacité mais la maintenance. Les diabétologues le savent depuis longtemps : l’accompagnement thérapeutique est un métier plus difficile que la prescription. Les hépatologues vont à leur tour devoir s’engager dans cette voie. « Si les patients sont convaincus de l’efficacité des changements de mode de vie, alors le traitement sera plus efficace », souligne le Dr Zelber-Sagi. « Il faut se tenir au courant des progrès réalisés, et toujours donner un feed-back positif ».
Les diabétologues le savent depuis longtemps : l’accompagnement thérapeutique est un métier plus difficile que la prescription.
Pour faciliter la discussion, on pourra toujours proposer un café au patient : dans la sphère des maladies métaboliques, c’est peut-être dans la NASH que l’intérêt d’une consommation de 2 à 3 tasses par jour est le mieux démontré.
| Etude | Type de café | Régression de la stéatose | Régression de la fibrose |
| Zelber-Sagi S 2015 (n=347) | Caféïné | Non | Oui |
| Bambha K, 2013 (n=782) | Tous cafés | Non | Oui |
| Anty R, 2012 (n=196) | Caféiné (sauf expresso) | / | Oui |
| Biredinc A, 2012 (n=41.658) | Apport en caféine | Oui | / |
| Molloy JW, 2012 (n=306) | Caféïné | Non | Oui |
| Catalano D, 2010 (n=245) | Expresso | Oui | / |
Liens
- Deux fois plus de décès chez les diabétiques de type 2 avec un foie gras
- Cirrhose sur foie gras : la nouvelle hantise des hépatologues
- De la stéatose à la NASH: comment détecter et suivre les patients à risque ?
- Stéatose hépatique non alcoolique : 25% de la population mondiale concernée
III / Statines et Infarctus du myocarde en prévention avant et après un infarctus – Débat en cours après 75 ans
Cholestérol : Faut-il arrêter la prise préventive de statines après 75 ans ?
PUBLIÉ LE : 25/06/2020 https://www.inserm.fr/actualite/cholesterol-faut-il-arreter-prise-preventive-statines-apres-75-ans/
TEMPS DE LECTURE : 5 MIN
Alors que, depuis quelques années, les statines font l’objet d’une défiance accrue de la part du grand public, une question taraude encore les chercheurs : ces médicaments ont-ils une utilité chez les personnes âgées de plus de 75 ans, en bonne santé ? De récents travaux ont apporté des éléments de réponse importants.
Un article à retrouver dans le n°46 du magazine de l’Inserm
Souvent appelé « mauvais » cholestérol – par opposition au « bon » cholestérol –, le cholestérol LDL (pour low-density lipoprotein, ou lipoprotéines de faible densité) est un bourreau du cœur. En excès dans le sang, il se dépose sur les parois des artères et forme des plaques graisseuses d’athérosclérose, lesquelles peuvent, au fil du temps, interrompre le flux sanguin et induire un infarctus ou un accident vasculaire cérébral (AVC). Afin de réduire le taux de LDL et ainsi le risque de maladies cardiovasculaires, première cause de décès chez les femmes en France et deuxième chez les hommes, les médecins prescrivent des statines : l’atorvastatine, la pravastatine, la simvastatine… Le bénéfice de ces médicaments est désormais bien établi en « prévention secondaire », c’est‑à-dire pour éviter les récidives après un accident cardiovasculaire. Et ce, quel que soit l’âge des patients. En revanche, un gros flou persiste concernant l’utilité des statines chez les personnes âgées avec un fort taux de cholestérol traitées en « prévention primaire », pour éviter un premier évènement cardiovasculaire. Et pour cause : aucune étude n’a été menée spécifiquement chez cette population. Cependant, les choses sont en train de bouger.
De la polémique…
En l’absence de recommandations claires concernant les 75 ans et plus, beaucoup de médecins continuent de prescrire des statines à cette population. Or au-delà de 75 ans, les bénéfices de ces médicaments en matière d’années de vie supplémentaires en bonne santé pourraient être moins importants, du fait de l’avancée en âge. À l’inverse leurs effets secondaires – troubles musculaires (douleurs ou crampes musculaires), hépatiques et digestifs, insomnies, maux de tête… – pourraient se révéler plus fréquents chez les seniors, souvent davantage sensibles à ce type d’effets. « Confirmer ou infirmer ces doutes permettrait, dans le premier cas, d’arrêter de prescrire inutilement des médicaments à des personnes qui en ont en général déjà̀ beaucoup à prendre pour d’autres maladies, met en perspective Éric Bruckert1, endocrinologue et chercheur Inserm dans l’Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires du métabolisme et de la nutrition, à Paris. Et dans le second cas, cela permettrait d’éviter de priver ces patients de médicaments efficaces, sachant qu’ils sont plus à risque d’incidents cardiovasculaires. » Selon la Société européenne de cardiologie, plus de 80% des personnes qui décèdent de ces pathologies ont plus de 65 ans.
Ainsi, la question de savoir si les statines ont un bénéfice en prévention primaire après 75 ans trouve de plus en plus d’écho dans notre société. Car compte tenu du vieillissement de la population, elle concerne un nombre grandissant de personnes. Mais surtout, depuis la polémique sur les statines, suscitée en 2013 par des écrits très controversés du pneumologue Philippe Even, qui contestait – à tort – l’efficacité de ces molécules, de nombreux patients, dont beaucoup de plus de 75 ans, arrêtent leur traitement de leur propre chef… sans en mesurer les possibles conséquences. Selon une étude menée par Julien Bezin2 du Centre de recherche en santé des populations de Bordeaux, et ses collègues, dans les neuf mois qui ont suivi le début de la polémique, le taux de patients concernés a grimpé de 40%.
… au consensus
Lors de travaux parus en novembre dernier, Philippe Giral3, endocrinologue et chercheur au sein de la même unité qu’Éric Bruckert, et ses collègues de la Caisse nationale de l’assurance maladie ont analysé les données de santé de 120 173 patients âgés de 75 ans entre 2012 et 2014, et qui prenaient des statines en prévention primaire depuis au moins 2 ans. Au cours du suivi, qui a duré 2 à 4 ans selon les patients, 17 204 (14,3%) ont cessé de prendre leurs statines et 5 396 (4,5%) ont été hospitalisés pour un problème cardiovasculaire.
Résultat : chez les personnes qui ont stoppé leur traitement, le risque d’hospitalisation était 33% plus important. « Ces patients ont eu 2,5 événements cardiovasculaires supplémentaires pour 100 personnes », précise Philippe Giral.
Une autre étude publiée quelques mois plus tôt, suggère, elle, que tout dépendrait en fait du niveau de risque initial du patient. Menés par Julien Bezin et Philippe Gabriel Steg4, cardiologue et chercheur au Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle de Paris, ces travaux ont porté sur 6 184 patients âgés de 77 à 84 ans, sans antécédents cardiovasculaires. Avec une distinction cette fois, entre les personnes à risque modéré (avec un fort taux de cholestérol cumulé à d’autres facteurs de risque : hypertension, diabète…) et celles à risque faible (avec seulement un fort taux de cholestérol). Au final, il est apparu que chez les premières, l’utilisation de statines était associée à un risque d’évènement cardiovasculaire diminué de 7% par année d’utilisation. En revanche chez les secondes, les chercheurs n’ont pas observé d’effet. « Les résultats de l’équipe de Philippe Giral et, dans une moindre mesure, les nôtres suggèrent qu’il est délétère d’arrêter les statines chez les personnes âgées à fort risque. En revanche, chez celles à faible risque, il faut peut-être envisager de les dé-prescrire », postule Philippe Gabriel Steg.
Mais avant d’amender les recommandations en ce sens, « il faut réaliser de vastes essais comparant l’efficacité des statines à celle d’un placebo chez des patients assignés au hasard dans le groupe “statines” ou le groupe “placebo”, décrit Éric Bruckert. Ce type d’étude permet de prouver formellement un lien de cause à effet – et non seulement une simple association entre deux variables. »
Un tel essai est déjà̀ en cours en Australie. Lancée en 2015 et portant sur 18 000 personnes âgées de 70 ans et plus, cette étude dirigée par Sophia Zoungas de l’Université Monash vise à examiner si une statine, l’atorvastatine, à la dose quotidienne de 40 mg, prolonge la survie globale ou la survie en bonne santé, comparée à un placebo. Mais ses premiers résultats ne devraient pas être connus avant au moins 4 ans.
En France, une autre étude coordonnée par des chercheurs du CHU de Bordeaux, Fabrice Bonnet5 et Jean-Philippe Joseph5, vise, elle, à évaluer l’intérêt médical et économique de l’arrêt des statines chez 2 430 personnes âgées de plus de 75 ans, sans antécédents cardiovasculaires et traitées par statines à titre préventif. Ici, la moitié des participants continuera son traitement, l’autre l’arrêtera. « Les premiers résultats devraient être divulgués en 2023″, révèle Fabrice Bonnet.
En attendant ces données, les médecins appellent les patients âgés de plus de 75 ans prenant régulièrement des statines pour un taux de cholestérol élevé à ne pas interrompre leur traitement. À bon entendeur…
Notes :
1 : unité 1166 Inserm/Sorbonne Université, équipe Métabolisme lipidique cellulaire et systémique dans les maladies cardiométaboliques, Paris
2 : unité 1219 Inserm/Université de Bordeaux/Iffstar – Inria, Bordeaux Population Health Research Center (BPH), équipe Pharmaco-épidémiologie, Bordeaux
3 : unité 1166 Inserm/Sorbonne Université, équipe Phagocytes mononucléaires et maladies cardiométaboliques, Paris
4 : unité 1148 Inserm/Université Paris 7‑Denis Diderot/Université Paris 13-Paris Nord, équipe Maladie athérothrombotique du cœur et du cerveau, Paris
5 : CHU de Bordeaux ; unité 1219 Inserm/Université de Bordeaux/Iffstar – Inria, Bordeaux Population Health Research Center (BPH)
Dr de Lorgeril : « Pourquoi les statines, inefficaces contre un premier infarctus, le seraient contre un second ? »
Par Thierry Souccar – Journaliste et auteur scientifique, directeur de laNutrition.fr Publié le 24/10/2016 Mis à jour le 10/03/2017
L’ESSENTIEL
Certains médecins ne croient pas que les statines (anticholestérol) protègent en prévention primaire, mais les prescrivent à leurs patients ayant eu un infarctus (prévention secondaire). L’avis du Dr Michel de Lorgeril.
Les études conduites avec des statines (anticholestérol) chez des personnes n’ayant pas eu d’infarctus ont donné des résultats décevants. Par exemple, dans cette méta-analyse d’essais cliniques, aucun bénéfice sur la mortalité. Mais les études anciennes (avant 2005) chez des personnes ayant eu un infarctus (prévention secondaire) ont trouvé que les statines réduisent le risque de récidive. Ces résultats (issus d’études payées par les industriels) conduisent certains médecins à conclure qu’il est certes inutile de proposer ces médicaments aux personnes sans antécédent, mais qu’il faut les prescrire aux patients cardiaques. Pour le Dr Michel de Lorgeril, « un infarctus est un infarctus » et les statines n’ont d’intérêt ni en prévention primaire, ni secondaire :
« Suite au film sur le cholestérol et les statines diffusé sur ARTE, certains se posent la question de savoir si les statines peuvent être utiles quand même dans certaines circonstances.
Ceux qui ont lu attentivement nos livres savent que non ; mais ce billet sert aussi à préciser des points obscurs ; allons-y !
Certains, donc, persistent à dire (et écrire) que pour des raisons (qu’ils disent inconnues) les statines protègent un peu les patients qui ont déjà fait un premier infarctus ; contrairement à ceux qui n’en ont jamais fait.
C’est la distinction classique entre « prévention primaire » [empêcher un premier infarctus] et la « prévention secondaire » [empêcher un second ou troisième infarctus].
Cela a-t-il du sens ?
Cette distinction n’a aucun intérêt médical ou scientifique.
Un infarctus est un infarctus, c’est-à-dire une obstruction totale d’une artère coronaire par un caillot de sang qui s’est généralement formé sur le site d’une sténose (plaque d’athérosclérose) en cours de transformation ; pour diverses raisons, elle se transforme ; je ne rentre pas dans les détails maintenant.
Si un médicament est relativement actif pour empêcher un infarctus, par exemple l’aspirine en empêchant la formation du thrombus plaquettaire (phase initiale de formation du caillot qui va tout boucher), ce médicament est actif sur TOUS les infarctus : les premiers, les deuxièmes ou les troisièmes !
Le cholestérol ne joue aucun rôle dans ces processus pathologiques ; le faire baisser dans le sang avec une statine (par exemple) n’a aucune chance d’avoir un effet préventif.
D’où vient alors (et à quoi sert) cette notion qu’il y aurait une possible différence d’efficacité des statines en « prévention primaire » et en « prévention secondaire » ?
Ça n’a rien de physiopathologique. C’est un « truc » de la petite cuisine des essais cliniques. Pour comprendre ça, il faut avoir soi-même un peu cuisiné, de préférence avec des grands Chefs ; je vais essayer d’expliquer en deux mots et en simplifiant ; ce qui (la simplification) n’est pas ma spécialité ; mes enfants me le disent tous les jours : « Papa, fais plus court… »
Les sales gosses ! Aucun respect !
Si vous voulez démontrer qu’un médicament est efficace (utile) dans une pathologie donnée, il faut tester ce médicament contre un placebo dans un essai clinique.
Vous devez poser une hypothèse dite primaire ; j’expliquerai un autre jour ce qu’est une « hypothèse primaire » ; c’est un point crucial !
Hypothèse : je teste si ce médicament diminue de 50% (par exemple) le risque d’infarctus.
Je recrute mes patients dans une population donnée bien caractérisée :
1) si je m’adresse à une population dans laquelle la fréquence de l’infarctus est faible, par exemple 1 pour 1000 patients par an, je vais devoir recruter beaucoup de patients que je vais devoir suivre longtemps pour démontrer une réduction du risque de 50% ;
2) si je m’adresse à une population avec une fréquence d’infarctus élevée, par exemple 1 pour 10 patients par an, il me faudra beaucoup moins de patients et la durée du suivi sera plus brève. Je fais exprès de caricaturer les chiffres pour expliquer.
Ce sont deux essais cliniques différents sur un plan très pratique, tout le monde a compris :
1) dans le 1er cas, je peux m’adresser à la population générale, en principe indemne d’infarctus au moment du recrutement ; recrutement aisé relativement mais le coût est important ; c’est le contexte de la « prévention primaire » ;
2) dans le 2ème cas, il s’agit généralement de patients qui ont déjà eu un infarctus [contexte de « prévention secondaire »] et ils sont recrutés via un service hospitalier ; il faut donc (pour le laboratoire pharmaceutique détenteur du brevet de la molécule à tester) avoir accès aux services hospitaliers ce qui génère des difficultés spécifiques.
Telles sont les différences entre « prévention primaire » et « prévention secondaire ». Rien de scientifique ou médical, juste de la cuisine épidémiologique…
Ça n’a donc rien à voir avec la physiopathologie (le mécanisme causal) de l’infarctus et les effets biologiques des médicaments testés.
Pourquoi certains s’obstinent-ils à croire qu’il y a une différence ?
Je pense que, outre le manque de culture scientifique et médicale, il y a surtout des supposés experts qui ne veulent pas admettre qu’ils ont été (ou qu’ils se sont) trompés. Le cas typique est celui de la Direction de la revue Prescrire.
Ils ne peuvent pas changer un jugement qu’ils ont émis dans les années 1990 au moment où les premiers essais sur les statines ont été publiés, dans le contexte de prévention secondaire essentiellement.
Ils ne comprennent pas que depuis cette époque les règlementations des essais cliniques ont changé et que tous les essais récents sont négatifs, y compris en prévention secondaire.
Il faut faire l’effort de revoir l’historique des essais cliniques testant les statines.
C’est comme une randonnée en montagne : on ne voit pas le même paysage à l’aller et en montant (l’effort physique n’étant pas le même, on n’a pas les mêmes yeux) et au retour en redescendant.
C’est au retour qu’on voit le mieux les paysages traversés, des crêtes sommitales au fond de la vallée en passant par les alpages et les refuges.
Dans le cas des statines, il faut d’urgence revoir le film ; mais en commençant par la fin ; c’est là qu’on comprend tout.
Nous l’avons raconté dans nos livres, notamment « Cholestérol, mensonge et propagande » mais les rédacteurs de Prescrire lisent-ils les livres de vulgarisation ? Peut-être laissent-ils ça au « petit » peuple et, de fait, ce « petit » peuple peu ou prou méprisé (par rapport aux éminences doctorales) en sait plus qu’eux !
Et c’est finalement, telle est l’Histoire (avec un grand H), le « petit » peuple qui renverse les dictatures, notamment celles de l’Esprit !
Amen ! »
Voir: Les Médicaments à écarter « Revue PRECRIRE » en 2023
https://www.prescrire.org/Fr/61F9D98004DCE1800C9EDC65260E1276/Download.aspx
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