Les manifestations du « Covid long » ne seraient pas forcément liées à l’infection par le SARS-CoV-2
Une étude menée sur la plus grande cohorte épidémiologique française suggère que d’un point de vue statistique, le fait d’être convaincu d’avoir eu le Covid-19 est davantage associé à des symptômes de type « Covid long » que d’avoir effectivement contracté la maladie.
Par Stéphane Foucart et Pascale SantiPublié hier à 18h04, mis à jour à 11h21
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Fatigue chronique, essoufflement, douleurs thoraciques, musculaires ou articulaires, troubles de la mémoire immédiate ou de la concentration, céphalées, anxiété… Plus d’un mois après avoir contracté le Covid-19, certaines personnes continuent d’éprouver une variété de symptômes persistants, parfois très invalidants. Une nouvelle terminologie, dite « Covid long », forgée par les patients, s’est peu à peu imposée pour décrire cette nouvelle entité pathologique. Mais celle-ci est-elle réellement due à l’infection par le nouveau coronavirus ?
Une explosive et méticuleuse étude épidémiologique, publiée lundi 8 novembre par la revue JAMA Internal Medicine, remet en cause l’éventualité d’un tel lien de causalité. Elle n’invalide pas le fait que certaines personnes puissent souffrir d’un syndrome post-infectieux mais suggère que, d’un point de vue statistique, c’est la conviction d’avoir été infecté par le SARS-CoV-2 qui est liée aux symptômes du « Covid long », plus que le fait d’avoir été bel et bien infecté.
Dans un contexte où de nombreux patients souffrant d’un « Covid long » estiment ne pas être pris au sérieux par la communauté médicale, ces travaux alimentent un vif débat. « Il faut faire attention : nos résultats ne disent en aucun cas que les troubles rapportés par les patients sont imaginaires ou nécessairement psychosomatiques, prévient d’emblée Cédric Lemogne (AP-HP, Inserm, Université de Paris), chef du service de psychiatrie de l’adulte à l’Hôtel-Dieu, et coordinateur de l’étude. Notre analyse se borne à suggérer que la présence de symptômes prolongés ne serait pas spécifiquement associée au fait d’avoir été infecté par le nouveau coronavirus, et non que ces symptômes n’existent pas. Puisque ces patients les ressentent, ces symptômes existent par définition. »
Un ou plusieurs symptômes persistants
Les chercheurs ont utilisé les données de la cohorte Constances, la plus grande cohorte épidémiologique française. Environ 30 000 de ses membres ont répondu à un questionnaire leur demandant en particulier s’ils pensaient avoir contracté le Covid-19, si un diagnostic ferme avait été posé, et s’ils souffraient d’un ou plusieurs symptômes persistants, plusieurs semaines après le début de la maladie.
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Les chercheurs ont ensuite croisé ces réponses avec le statut sérologique de chacun des participants. Au cours de la période étudiée par les chercheurs – entre mars et novembre 2020 –, les tests PCR étaient difficiles d’accès : de nombreux participants enrôlés dans l’étude se sont vus diagnostiquer le Covid-19 sans validation solide. Ainsi certains sont convaincus d’avoir contracté la maladie mais leur sérologie est négative, suggérant qu’ils n’ont pas été infectés par le coronavirus. A l’inverse, certains n’ont pas ressenti de symptômes du Covid-19 mais leur séropositivité suggère qu’ils ont pourtant bel et bien été infectés. De manière plus banale, certains pensent avoir été infectés et leur sérologie est effectivement positive, d’autres sont convaincus ne jamais l’avoir été, en accord avec leur séronégativité.
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« A partir de ces données, nous avons tenté de savoir ce qui, du statut sérologique ou de la conviction d’avoir été infecté, était le plus étroitement associé à des symptômes prolongés », explique M. Lemogne. Résultat : la conviction d’avoir été infecté est associée à une probabilité accrue de souffrir de 16 des 18 symptômes les plus communs du « Covid long ». Indépendamment de toute croyance, la seule séropositivité indice d’un contact réel avec le nouveau coronavirus est liée à la probabilité augmentée d’un seul trouble persistant : la perte d’odorat (anosmie), l’un des symptômes les plus spécifiques du Covid-19.
Tenir compte du fait que les anticorps anti-SARS-CoV-2 peuvent disparaître avec le temps
L’une des critiques méthodologiques portées à ces travaux est le fait que le résultat de la sérologie des individus enrôlés y est le témoin de l’infection par le SARS-CoV-2. « Entre mars et novembre 2020, les tests RT-PCR étaient très limités en France », rappelle l’épidémiologiste Viet-Thi Tran (Université de Paris, Assistance publique-Hôpitaux de Paris [AP-HP]), qui n’a pas participé à ces travaux. De son côté, Dominique Salmon-Ceron, infectiologue à l’Hôtel-Dieu (AP-HP), qui a mis en place l’une des premières consultations consacrées au post-Covid-19, estime que l’étude a été conduite par des équipes reconnues mais qu’elle « ne prend pas en compte le fait maintenant admis que certains sujets ayant fait un Covid avéré ne développent pas d’anticorps, ou les perdent très vite ». « Ces personnes ont donc une sérologie négative quand ils sont explorés pour des symptômes prolongés, précise Mme Salmon-Ceron. Le taux exact de sujets qui ont une sérologie négative après un Covid avéré est mal connu mais pourrait atteindre au moins 10 % des sujets. » Elle n’est pas « convaincue par l’interprétation que font les auteurs de leurs résultats ».
Pour Brigitte Ranque, spécialiste de médecine interne, à l’hôpital européen Georges-Pompidou et co-autrice de ces travaux, l’argument ne tient pas. « Il est vrai qu’environ 10 % des gens qui sont infectés par le SARS-CoV-2 ne développent pas d’anticorps, dit-elle. Mais cette proportion est trop faible pour avoir pu brouiller une analyse conduite sur plusieurs dizaines de milliers d’individus. » En outre, ajoute Mme Ranque, « le fait que l’anosmie soit le seul symptôme persistant associé à une sérologie positive est une preuve forte de la robustesse de notre analyse, puisque parmi tous les symptômes du “Covid long”, c’est celui qui est le plus spécifique du Covid-19 ».
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En outre, les auteurs ont tenté de tenir compte du fait que les anticorps anti-SARS-CoV-2 peuvent disparaître avec le temps. « Nous avons répété l’analyse en fonction des dates auxquelles les sérologies ont été réalisées et les conclusions ne changent pas », dit M. Lemogne.
D’autres réserves sur la solidité de la sérologie comme indicateur de l’infection ont été soulevées : les tests sérologiques n’étant pas spécifiques à 100 %, il est possible que certains individus soient considérés comme séropositifs alors qu’ils n’ont jamais été en contact avec le SARS-CoV-2.
« Stress psycho-social »
Pour tester l’hypothèse d’un biais important lié aux limites de la sérologie, les auteurs ont réitéré leur analyse sans tenir compte de cet indicateur, en se limitant aux individus de la cohorte déclarant avoir été malade du Covid-19 et en utilisant, à la place de la sérologie, la validation par un test biologique (RT-PCR, test rapide…) ou par le diagnostic d’un médecin. « On retrouve alors des conclusions analogues », dit M. Lemogne.
Pour autant, la réalité des symptômes rapportés par les patients n’est pas mise en doute par ces travaux. « Il faut aussi prendre en compte le contexte sanitaire et la peur de l’épidémie qui engendrent un stress psycho-social », explique de son côté Jean Sibilia, immunologiste et rhumatologue au CHU de Strasbourg, doyen de la faculté de médecine de Strasbourg. Dans ce contexte très anxiogène, « la persistance de symptômes est la conséquence de mécanismes multiples impliquant des éléments psychosociaux et des aspects liés à l’infection virale », ajoute-t-il.
Les associations de patients redoutent que ces résultats ne soient utilisés pour relativiser leur détresse et la réalité de leurs maux. « Cette étude fait l’objet d’interprétations que nous jugeons préjudiciables pour les patients et les professionnels de santé, a indiqué l’association #AprèsJ20, mardi 9 novembre. Une sérologie négative n’empêche pas de relever chez des malades certaines atteintes physiologiques, notamment des hypométabolismes cérébraux non compatibles avec une anxiété. »
Pour Cédric Lemogne, il est possible que de nombreux troubles au long cours, réels, aient été attribués au Covid-19 l’événement sanitaire qui occupe tous les esprits et l’espace public depuis près de deux ans , alors qu’ils seraient demeurés non attribués et sous le radar médiatique et médical en l’absence de pandémie. Les manifestations cliniques du « Covid long » recoupent celles de maladies rassemblées sous les termes de « fibromyalgie », « syndrome de fatigue chronique » ou encore « encéphalomyélite myalgique ». Des pathologies parfois lourdement handicapantes sans étiologie consensuelle, objets de peu de recherche et non reconnues par une part de la communauté médicale. Elles concernent pourtant, selon les estimations, jusqu’à 2 % de la population occidentale.
Stéphane Foucart et Pascale Santi
Covid long : un pavé dans la mare
Publié le 15/11/2021 dans le JIM
Après une infection par le SARS-CoV-2, certains patients, qu’ils aient été hospitalisés ou non, signalent des symptômes persistants. Fatigue, dyspnée, troubles de l’attention, peuvent altérer la qualité de vie. Plusieurs explications ont été avancées et le terme de « Covid long » a été retenu pour décrire ces symptômes. Une équipe française s’est interrogée sur le lien entre l’infection et ces symptômes prolongés.
Près de 30 000 personnes appartenant à la cohorte Constances (cohorte épidémiologique constituée de 200 000 adultes âgés de 18 à 69 ans à l’inclusion) ont répondu à un questionnaire en ligne. Il leur était demandé s’ils pensaient avoir eu la Covid-19, si le diagnostic avait été confirmé et par quelle technique, et s’ils ont présenté, ou présentent encore, des symptômes persistant pendant plusieurs semaines. Plusieurs symptômes étaient proposés : troubles du sommeil, douleurs articulaires ou musculaires, manifestations cutanées, troubles de la sensibilité, de l’audition, constipation, douleurs gastriques, céphalées, difficultés respiratoires, palpitations, vertiges, douleurs thoraciques, diarrhée, anosmie, ou « autres symptômes ». Les réponses ont ensuite été croisées avec le statut sérologique des participants.
Plus de Covid long chez ceux qui pensent avoir été infectés
Le questionnaire concerne la période de mars à novembre 2020, pendant laquelle les tests PCR n’étaient pas toujours facilement accessibles. Certains patients ont reçu un diagnostic de Covid sans en avoir la confirmation et pensent donc avoir été infectés alors que leur sérologie est négative. Inversement, d’autres pensent ne pas avoir été infectés et ont une sérologie positive. Enfin pour les autres le statut sérologique correspond à leur réponse concernant une possible infection.
La confrontation des données sérologiques avec la persistance de symptômes plusieurs mois après la première vague montre que ces signes persistants sont associés au fait de croire avoir été infecté plutôt qu’à un test sérologique positif. Seule la persistance d’une anosmie est associée significativement à une sérologie positive (Odds Ratio OR 2,72 ; intervalle de confiance à 95 % 1,66 à 4,46).
Pour les auteurs, deux mécanismes peuvent intervenir. Le premier est que les personnes présentant différents symptômes de manière prolongée peuvent en conclure qu’ils ont été infectés, particulièrement dans le contexte d’un intérêt croissant pour le Covid long. D’autre part, le fait de penser avoir été infecté peut augmenter le risque de symptômes, soit directement en perturbant la perception, soit indirectement en favorisant des comportements de santé inadaptés (réduction de l’activité physique, exclusions alimentaires).
Une étude qui fait polémique
Les résultats de cette étude ont déjà provoqué de nombreuses protestations, notamment de la part d’associations de patients estimant notamment que la réalité de leurs symptômes était mise en doute. Dans « Le Monde », le Pr Cédric Lemogne, coordonnateur de l’étude précise que l’analyse « se borne à suggérer que la présence de symptômes prolongés ne serait pas spécifiquement associée au fait d’avoir été infecté par le nouveau coronavirus, et non que les symptômes n’existent pas ». La communauté médicale a elle aussi réagi, et les principales critiques concernent la possibilité de faux négatifs des tests sérologiques, ou de tests devenus négatifs avec le temps. Selon les auteurs, ce risque est trop faible pour avoir perturbé le résultat, d’autant que les symptômes persistants sont associés dans la même mesure à la croyance en une infection chez les participants avec sérologie positive ou négative. Enfin, le lien solide avec la persistance de l’anosmie, signe le plus spécifique de Covid, renforce pour les auteurs la confiance qui peut être accordée aux résultats obtenus.
En conclusion, les auteurs de cette étude recommandent la poursuite des investigations pour rechercher les mécanismes de ces symptômes persistants, y compris des mécanismes qui pourraient ne pas être spécifiques au SARS-CoV-2. Les patients doivent être soigneusement évalués pour éviter que leurs symptômes ne soient faussement attribués à un Covid long et pour identifier les mécanismes cognitifs et comportementaux concernés.
Dr Roseline Péluchon
RÉFÉRENCES
Matta J. et coll.: Association of Self-reported COVID-19 Infection and SARS-CoV-Serology Test Results With Persistent Physical Symptoms Among French Adults During the COVID-19 Pandemic. JAMA Intern Med., 2021 Publication avancée en ligne le 8 novembre. doi:10.1001/jamainternmed.2021.6454
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