Covid-19 : les pilules de Merck et Pfizer suscitent espoirs et interrogations

Les deux géants américains du médicament ont chacun annoncé la mise au point d’un traitement. 

Par Nathaniel Herzberg et Florence RosierPublié hier à 03h42, mis à jour hier à 19h01  

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https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/11/09/covid-19-les-promesses-et-les-interrogations-des-deux-pilules-antivirales-de-merck-et-pfizer_6101446_3244.html

Mieux vaut prévenir que guérir. Avec le succès des vaccins anti-Covid, l’adage semblait devoir résumer, à lui seul, la lutte contre le Covid-19 qui a déjà tué plus de 5 millions de personnes à travers le monde. Il va falloir le compléter. En quelques semaines, les géants américains du médicament Merck et Pfizer ont chacun annoncé la mise au point d’une pilule antivirale contre le SARS-CoV-2. Dans les deux cas, les résultats ont été rendus publics non par des articles scientifiques mais par des communiqués de presse, comme ce fut le cas pour les vaccins.

Si les responsables politiques, aux Etats-Unis et au Royaume-Uni notamment, ont salué ce bond en avant, les scientifiques restent prudents. « On aurait préféré voir les résultats détaillés présentés dans un article scientifique en bonne et due forme, souligne Odile Launay, infectiologue à l’hôpital Cochin. Mais comme pour les vaccins, il n’y a aucun risque que la communication des laboratoires ne soit pas basée sur des résultats réels. »

L’autorité sanitaire britannique a autorisé, le 4 novembre, la mise sur le marché du Molnupiravir, du laboratoire Merck, supposé réduire de 50 % le risque d’hospitalisation ou de décès des personnes contaminées et à risque de formes graves. Les agences américaine (FDA) et européenne (EMA) ont lancé une évaluation accélérée du produit. Le Paxlovid, de Pfizer, devrait suivre le même chemin. Le 5 novembre, la firme de New York a annoncé une efficacité de 89 % dans la prévention des formes graves, là encore chez les personnes à risque.

Passage en revue des modes d’action, des perspectives et des interrogations autour de ces percées.

• Comment agissent ces traitements ?

Le Molnupiravir utilise la ruse : il mime une des briques élémentaires du génome du SARS-CoV-2. Mais cette brique est défectueuse. Leurré, le virus l’incorpore dans son génome et une fois dans la place, elle se mue en cheval de Troie : elle sème un chaos mortel. Déboussolé, le virus ne parvient plus à recopier son acide ribonucléique (ARN).

Cette famille de médicaments des analogues de nucléosides peut être « hyperintéressante pour lutter contre des maladies infectieuses graves, face auxquelles on est désarmé », relève Etienne Simon-Lorière, virologue, responsable de l’unité « génomique évolutive des virus à ARN » à l’Institut Pasteur, à Paris.« Elle a déjà été testée contre le virus Ebola, par exemple. »

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Le Paxlovid, lui, neutralise une molécule essentielle au SARS-CoV-2. Pour se multiplier, ce virus commence par produire une très longue séquence qui attache, tels les wagons d’une rame, toutes les protéines nécessaires à sa construction. Ensuite, ces protéines ont besoin de la protéase du SARS-CoV-2 pour être séparées les unes des autres et agir. « L’antiviral vient se loger dans le site “catalytique” de cette protéase pour bloquer spécifiquement son action. Résultat, le virus ne peut plus se multiplier », explique Etienne Simon-Lorière. L’efficacité de ce mode d’action a déjà été démontrée contre le sida ou l’hépatite C.

Toutefois, cette pilule, une fois ingérée, est rapidement dégradée par des enzymes de notre tube digestif. D’où la nécessité de lui adjoindre une molécule qui prolonge sa durée de vie dans notre organisme, le ritonavir, déjà utilisée pour doper l’efficacité d’autres inhibiteurs de protéases prescrits contre le VIH.

• Comment ont été découverts ces deux antiviraux ?

Gloire à la recherche vétérinaire, à l’origine de ces deux traitements ! La revue Nature a détaillé le cheminement du Molnupiravir, ébauché à l’université Emory d’Atlanta (Géorgie). L’objectif était alors de combattre le virus de l’encéphalomyélite équine vénézuélienne, un pathogène transmis par les moustiques, responsable de graves épizooties sur tout le continent américain. En 2015, la molécule est testée contre le coronavirus MERS, avec des premiers résultats prometteurs. Mais faute d’épidémie en cours, les études sont mises en sourdine. Avec l’explosion du Covid-19, la licence est accordée à Ridgeback Biotherapeutics. La biotech de Floride se tourne alors vers Merck et sa puissance de feu.

Le Paxlovid de Pfizer, de son côté, doit son succès aux travaux de Rolf Hilgenfeld, en 2000, à Lübeck (Allemagne), sur le coronavirus de la diarrhée épidémique porcine (PEDV). Lorsque le SARS-CoV-1 survient, en 2003, les scientifiques découvrent, dans les cellules humaines infectées, la même protéase virale que celle débusquée dans les cellules porcines infectées par le PEDV. Pfizer se lance sur cette piste. Puis l’abandonne dès la fin de l’épidémie. Jusqu’au printemps 2020, et le début de la pandémie de SARS-CoV-2.

• De quels éléments dispose-t-on sur leur efficacité ?

Les deux compagnies pharmaceutiques ont testé leur antiviral sur plusieurs centaines de personnes.

Merck prévoyait d’en enrôler 1 550, venues de 23 pays, mais au vu des données positives, le comité indépendant de surveillance de l’essai a réclamé la publication des résultats provisoires, portant sur 775 patients. Tous étaient non vaccinés, tous présentaient au moins un facteur de risque de développer une forme grave. Parmi les 385 patients soumis au traitement dans les cinq jours suivant les premiers symptômes, 28 ont été hospitalisés (7,3 %) et aucun n’est mort. Chez les 377 patients ayant avalé le placebo, 53 (14 %) ont été admis à l’hôpital et 8 sont décédés.

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Pfizer, le 5 novembre, a présenté des chiffres encore plus nets. Parmi les 389 patients qui ont reçu son antiviral dans les trois jours suivant l’apparition des symptômes, seuls 3 (0,8 %) ont fini à l’hôpital et aucun n’est décédé. En revanche, 27 des 385 patients du groupe placebo (7 %) ont dû être hospitalisés et 7 sont morts. Dans un deuxième groupe de 607 personnes ayant reçu le traitement cinq jours après les premiers signes, 6 ont été hospitalisées, sans aucun décès, contre 41 patients admis à l’hôpital sur les 612 du groupe placebo et 10 morts.

« Il ne faut pas comparer trop vite ces deux résultats, met en garde le virologiste Bruno Canard, directeur de recherche au CNRS de Marseille. Les critères d’inclusion dans les cohortes ne sont pas forcément les mêmes et cela peut considérablement altérer les résultats. En revanche, des deux côtés, c’est manifestement efficace. »

• Quelle est la population cible de ces traitements ?

Pour le moment, il s’agit « des personnes non vaccinées, très exposées à un risque de formes sévères, qui seront visées une fois infectées par le SARS-CoV-2 », résume le professeur Yazdan Yazdanpanah, membre du conseil scientifique Covid-19. Pourra-t-on élargir, dans un second temps, la population éligible ? « Cet élargissement n’est pas pour demain », estime Yazdan Yazdanpanah. La balance bénéfices-risques est en effet plus favorable chez les personnes très à risque, sachant qu’on manque de recul sur l’innocuité de ces nouveaux traitements.

Autre interrogation : ces traitements pourront-ils être proposés aux personnes vaccinées ? « Au fil du temps, la proportion d’individus vaccinés parmi ceux qui feront des formes graves va augmenter, observe la professeure Dominique Costagliola, épidémiologiste (Inserm-Sorbonne Université). Or, ces essais n’ont inclus aucune personne vaccinée. »

• Quels sont leurs atouts, en regard du seul autre traitement existant : les anticorps monoclonaux ?

Leur avantage tient en grande part à leur mode d’administration : la voie orale. Les deux traitements présentent des posologies très proches. Deux comprimés, deux fois par jour, pendant cinq jours pour le Molnupiravir de Merck ; deux comprimés de Paxlovid et un de Ritonavir, deux fois par jour pendant cinq jours pour la formule de Pfizer.

« Si les résultats sont confirmés, ça va tout changer », insiste Nathan Peiffer-Smadja, infectiologue à l’hôpital Bichat. Car les anticorps monoclonaux, eux, s’administrent par perfusion, sous surveillance, avec un risque anaphylactique non négligeable et nécessitent une hospitalisation. « Résultat : ils sont très peu utilisés. Aucun généraliste ne m’appelle pour m’envoyer un patient. Le jour où il lui suffira d’écrire une ordonnance, l’utilisation va exploser », poursuit-il.

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Yazdan Yazdanpanah voit un autre atout potentiel à ces antiviraux : « Ils pourraient être moins affectés par les mutations de résistance développées par le virus. »

• Quelles sont leurs limites ?

Frapper tôt pour frapper fort. Ce prérequis marque aussi une de leurs limites. 

« Etre dépisté à temps, obtenir une consultation, se faire prescrire le traitement et le recevoir dans un délai de moins de cinq jours va être l’enjeu majeur de ces traitements »

, estime Dominique Costagliola.

Pour Odile Launay, au contraire, « cinq jours, c’est beaucoup ». A titre de comparaison, le Tamiflu ne peut apporter de bénéfice contre la grippe que s’il est administré moins de quarante-huit heures après les premiers symptômes. « Cinq jours, ça laisse le temps de faire un test PCR et de traiter, surtout dans des populations sursensibilisées aux risques », assure-t-elle. En revanche, souligne l’infectiologue, ces antiviraux ne pourront ni agir sur les cas graves, ni être prescrits en prophylaxie (en prévention) aux personnes immunodéprimées qui ne répondent pas au vaccin. « Pour ces deux catégories, les anticorps monoclonaux conserveront toute leur utilité », conclut-elle.

• Quels sont les risques ?

Pour l’heure, les deux laboratoires ont signalé des effets indésirables très limités… sur des groupes eux-mêmes limités. « Cela ne permet de voir au mieux que des effets qui touchent une personne sur 600, ce qui peut laisser passer beaucoup de choses, insiste Mathieu Molimard, professeur de pharmacologie médicale au CHU de Bordeaux. Il faudra voir ce qui se passe avec beaucoup plus de personnes. »

D’autant que si les inhibiteurs de protéase ont déjà été largement utilisés, les analogues de nucléosides comme le Molnupiravir font planer quelques inquiétudes. « D’une part, on prend le risque de créer des variants », souligne Bruno Canard, même si, en principe, l’antiviral génère trop de mutations pour que le variant créé soit viable. « Surtout, poursuit-il, cette action mutagène pourrait toucher les propres cellules du patient, entraînant un risque accru de cancer, par exemple. » Merck a assuré avoir contrôlé ce risque, sans en fournir la preuve

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En attendant, le produit est formellement déconseillé aux femmes enceintes, pour éviter tout risque de transmission d’une mutation délétère au fœtus.

• Ces traitements se substitueront-ils aux vaccins ?

La réponse est non. « J’espère que ces nouveaux traitements ne vont pas désengager les gens de la vaccination, souligne Etienne Simon-Lorière. Le vaccin est le seul moyen, avec les mesures barrières, de réduire notablement la transmission du virus. »

Aux Etats-Unis, le professeur Anthony Fauci, conseiller médical en chef du président Joe Biden et infectiologue de renom, a également découragé ses compatriotes de miser sur la possibilité de prendre ces médicaments au lieu de se faire vacciner.

• Quand seront-ils disponibles, et à quel coût ?

Au Royaume-Uni, la pilule de Merck devrait être disponible incessamment. Aux Etats-Unis, la FDA doit examiner la demande d’autorisation d’urgence le 30 novembre. L’administration a déjà commandé 1,7 million de traitements. En Europe, l’EMA a annoncé être entrée en examen accéléré, qui pourrait aboutir à une autorisation provisoire avant la fin de l’année, et un produit disponible dans la foulée. Pour Pfizer, le calendrier pourrait être décalé d’un mois.

Un des enjeux sera le prix. L’administration américaine a acquis ses doses de Molnupiravir pour 1,2 milliard de dollars (1 milliard d’euros), soit environ 700 dollars (600 euros) le traitement. C’est moins que le coût d’un anticorps monoclonal, d’environ 2 000 euros la dose. Mais bien plus que le coût de revient, qui a été estimé à 18 dollars par des chercheurs de Harvard et du King’s College de Londres. Le prix envisagé pour le Pfizer est identique et le coût de revient voisin. Comme Merck, la société a assuré qu’elle modulerait son prix selon la richesse des pays.

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