Covid-19 : les patients immunodéprimés sévères dans l’attente éperdue d’un traitement protecteur
Pour les plus de 57 000 personnes à très haut risque de forme grave de Covid-19, il existe un traitement prometteur à base d’anticorps monoclonaux. Mais l’accès à cette thérapie, à l’hôpital, se fait au compte-gouttes et de façon inégalitaire sur le territoire.
Par Florence RosierPublié aujourd’hui à 06h47, mis à jour à 08h34
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« Dès février 2020, avec l’irruption de la pandémie, nous avons senti passer le vent du boulet. Depuis, nous vivons cloîtrés, nous sommes des lépreux volontaires. En danger de mort, la plupart d’entre nous éprouvent de grandes difficultés psychologiques qui ne sont pas prises en charge », témoigne Catherine (le prénom a été modifié). Il y a sept ans, cette femme de 63 ans a bénéficié d’une transplantation de rein. Elle a reçu cette année trois doses de vaccin contre le Covid-19. Mais elle n’a pas développé d’anticorps protecteurs, à cause du traitement qu’elle prend pour prévenir le rejet de la greffe : il inhibe son système immunitaire.
Surtout, Catherine ne comprend pas. Le 4 août, la Haute Autorité de santé (HAS) a autorisé en « accès précoce » un traitement préventif chez toutes celles et tous ceux qui, comme elle, souffrent d’une immunosuppression sévère et ne répondent pas au vaccin. Ces patients, en effet, ont une épée de Damoclès au-dessus de leur tête. Les greffés rénaux, par exemple, ont un risque de 15 % de mourir du Covid-19 une fois infectés. Soit « un risque supérieur à celui des résidents en Ehpad », relève Catherine.
Le traitement protecteur dont ils pourraient bénéficier est un cocktail d’anticorps monoclonaux qui, en prévention, doit être administré tous les mois à l’hôpital par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Commercialisé par le groupe Roche-Regeneron, ce traitement, le Ronapreve, associe deux anticorps (le casirivimab et l’imdevimab) qui ciblent spécifiquement la protéine spike du virus SARS-CoV-2, neutralisant ainsi sa capacité à pénétrer dans les cellules humaines. C’est ce même traitement qui fut administré au président américain Donald Trump atteint par le Covid-19 en octobre 2020.
Disparité
Ce que Catherine ne comprend pas, c’est pourquoi ce traitement préventif lui est refusé, malgré sa demande réitérée auprès de l’équipe qui la suit, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Assistance publique-Hôpitaux de Paris, AP-HP), à Paris. D’autant que l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), dans un avis du 30 juillet, « atteste de la forte présomption d’efficacité et de sécurité du médicament Ronapreve » en prévention des formes graves de Covid-19, avant ou après un contact avec une personne infectée, chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus « n’ayant pas développé, du fait de leur immunosuppression, une réponse vaccinale suffisante à un schéma complet de vaccination ».
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En France, le nombre de patients concernés est estimé à 57 500, soit, selon la HAS, un quart des quelque 230 000 personnes immunodéprimées sévères recensées par le conseil d’orientation de la stratégie vaccinale. Parmi elles, des patients traités pour un cancer du sang, des personnes atteintes de certains déficits génétiques, des dialysés chroniques…, et environ 12 000 greffés rénaux.
« A la Pitié, on me dit qu’il faut avoir été en contact avec une personne positive au Covid-19 pour bénéficier de ces anticorps. Dans d’autres hôpitaux, comme à Lille ou à Nancy, la réponse est la même. Mais à Toulouse, Nantes, Strasbourg…, ce traitement préventif est déjà proposé chez ces patients à risque, même en l’absence d’exposition à une personne infectée. Pourquoi une telle disparité ? », s’interroge Catherine.
Pas de pénurie
« C’est une situation d’urgence », alerte le professeur Philippe Grimbert, chef du service de néphrologie de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil (AP-HP). Vu le risque majeur qui pèse sur ces patients, « les conséquences de la pandémie sont pour eux dramatiques, avec une obligation d’isolement et une rupture complète avec la vie sociale et professionnelle. Nous n’avons aucun autre traitement à leur proposer ».
Depuis plusieurs mois, l’association Renaloo, qui fédère les patients atteints de maladies rénales, se bat pour obtenir un accès précoce à ce traitement préventif pour tous ces patients à risque. « Mais à ce jour, l’accès effectif à ce traitement reste très limité et inégalitaire selon les hôpitaux, déplore la fondatrice de Renaloo, Yvanie Caillé. La perte de chance est considérable, sans compter le préjudice d’anxiété, qui devient invivable. » Selon l’Agence de la biomédecine, au 27 septembre, 3 361 patients greffés du rein et 8 163 dialysés ont été diagnostiqués positifs au Covid-19 depuis le début de la pandémie. Au total, 2 095 d’entre eux sont décédés.
Le 16 septembre, le ministère de la santé réunissait les associations de patients immunodéprimés sévères, la Société francophone de transplantation (SFT), d’autres sociétés savantes et la Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles (Comedims) des hôpitaux. « Le ministère nous a certifié qu’il n’y avait pas de pénurie de Ronapreve en France, qu’il s’engageait à réapprovisionner en flux tendu en fonction des besoins et que ce n’était pas une question financière, témoigne Yvanie Caillé. Le message était clair : utiliser rapidement ce cocktail d’anticorps dans toutes ses indications, ne pas le stocker. »
La France, pourtant, a été le premier pays au monde à prôner ce cocktail d’anticorps en traitement préventif systématique
Le ministère de la santé confirme au Monde que, « à date, un stock important [de Ronapreve] est disponible dans les établissements de santé ou à Santé publique France, permettant de répondre à des demandes de réassort » pour poursuivre les traitements mensuels initiés. Le prix de cette bithérapie, indique le ministère, avoisine les 2 000 euros par mois (pour une seule injection ou perfusion).
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A ce jour, 1 230 patients ont bénéficié des indications du Ronapreve en prévention, précise le ministère. Soit à peine plus de 2 % des 57 500 patients concernés : un taux extrêmement bas, alors que ce médicament a fait l’objet, dans cette indication, d’une note « DGS-Urgent » le 19 août. La France, pourtant, a été le premier pays au monde à prôner ce cocktail d’anticorps en traitement préventif systématique. Au Royaume-Uni, ce traitement vient tout juste de commencer à être administré dans cette indication. Aux Etats-Unis, il est utilisé au cas par cas, à titre compassionnel.
En France, le CHU de Toulouse fait figure de pionnier. « Dès le lendemain de l’autorisation de la HAS, début août, il nous a semblé très logique de proposer ce traitement préventif aux patients concernés, alors que notre région était touchée de plein fouet par la quatrième vague, explique le professeur Nassim Kamar, chef du service de néphrologie et de transplantation d’organes du CHU de Toulouse. Nous avons également été très soutenus par notre direction et par l’ARS [agence régionale de santé], qui nous ont permis d’obtenir les doses nécessaires. » Il est vrai, dit-il, que l’administration de ce médicament nécessite un personnel infirmier conséquent. « La direction des soins et l’encadrement du service nous ont permis de réaffecter des infirmières pour déployer ce traitement. »
Avec cet atout : une infirmière peut traiter vingt patients en prévention, contre un seul en réanimation. « Nous avons déjà administré une première dose de Ronapreve, en prévention systématique, à 240 transplantés d’organes solides, et la deuxième dose est en cours », assure-t-il. Aucun n’a été hospitalisé pour Covid-19 à ce jour. « Compte tenu de la très faible circulation actuelle du virus, nous réserverons la troisième dose aux patients très exposés. Si cette circulation repart à la hausse, nous ferons à tous de nouvelles perfusions. »
« Balance bénéfice-risque »
Proposer ce traitement préventif à l’hôpital est, pour ce néphrologue toulousain, « une affaire de souplesse et de volonté. » Dès lors, pourquoi, malgré le stock d’Etat important de ce médicament, y a-t-il eu si peu de patients traités ? Pour trois raisons. Tout d’abord, « pas grand monde n’a cru à ce traitement », glisse Nassim Kamar. Le rapport bénéfice-risque du Ronapreve n’a pas encore été évalué en prévention systématique (pré-exposition). « Pour un praticien, ce n’est pas très confortable », témoigne le professeur Grimbert. Depuis mars 2021, ce cocktail d’anticorps est déjà autorisé pour soigner les patients contaminés à haut risque, dans la phase précoce de l’infection. Dans cette indication curative, ce traitement réduit d’environ 80 % le risque de forme grave.
En revanche, « il n’y a pas eu d’essais cliniques pour évaluer spécifiquement le rapport bénéfice-risque de ce traitement en prévention pré-exposition », observe le professeur Pierre Tattevin, président de la Société de pathologie infectieuse de langue française (Spilf). Pour autant, écrit cette société savante, « la balance bénéfice-risque [de ce cocktail d’anticorps] pourrait être favorable pour la PrEP [prophylaxie pré-exposition] dans des populations très sélectionnées ».
On dispose malgré tout de résultats convaincants pour la prévention post-exposition (chez les personnes qui ont été en contact avec une personne infectée dans la cellule familiale, mais qui sont négatives au moment du traitement). Dans cette indication, les résultats les plus marquants ont été publiés dans The New England Journal of Medicine (NEJM) du 23 septembre (O’Brien M. et al). L’étude a comparé un groupe de 753 patients qui recevaient une injection de Ronapreve à un groupe de 752 patients sous placebo. Au bout d’un mois, le nombre de Covid-19 symptomatiques avait chuté de 92,6 % dans le groupe traité et le temps de guérison de ces patients était significativement plus court (1,2 semaine versus 3 semaines). Aucun effet secondaire notable n’a été relevé dans cette étude.
A ce stade, estime Philippe Grimbert, ce traitement préventif pré-exposition reste « une solution d’attente, loin d’être idéale. » De plus, si le traitement curatif ou préventif post-exposition est de courte durée, combien de temps faudra-t-il répéter les administrations mensuelles en prévention systématique ? On l’ignore. Autre incertitude : « A long terme, ce traitement ne risque-t-il pas d’induire une immunisation de l’organisme contre ces anticorps, entraînant leur élimination ? »
Une logistique importante
Second frein au déploiement de ces anticorps monoclonaux, l’administration du traitement est très contraignante. Elle impose une logistique importante, un nombre important d’infirmiers pour réaliser les injections ou perfusions, ainsi que des lits d’hospitalisation de jour, une procédure informatique complexe… Pour ne rien arranger, « ces contraintes surgissent à un moment où les hôpitaux français sont confrontés à une pénurie majeure de personnels non médicaux, particulièrement en région parisienne », souligne Philippe Grimbert. « Il faudrait que nous disposions de locaux et de moyens humains significatifs pour réaliser les injections ou perfusions nécessaires », confie un néphrologue francilien qui souhaite rester anonyme.
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« On peut craindre que l’AP-HP et d’autres hôpitaux aient choisi de ne pas flécher les moyens – lits d’hôpital de jour, infirmiers en soins généraux, personnel administratif – qui permettraient d’accélérer l’administration de ce traitement préventif, comme cela a été fait dans d’autres CHU », avance Yvanie Caillé.
Troisième difficulté, la gestion des stocks de ce médicament a pu être un casse-tête. Au printemps, seule l’indication curative existait. Or le recours à ce traitement curatif a été bien plus faible qu’attendu, montre un bilan non publié de l’ANSM que Le Monde a pu se procurer : au 9 mai 2021, seulement 352 demandes ont été recensées dans cet usage curatif.
« A la suite de ce sous-usage, il semble que l’AP-HP se soit retrouvée, en septembre, avec un stock important de doses non consommées, avec une date de péremption qui se rapprochait », indique Yvanie Caillé. Même si, précise l’AP-HP, en août, l’ANSM a considéré que la date de péremption des stocks, qui avait été fixée à fin septembre, pouvait être prolongée jusqu’à fin décembre.
Mais pour la prévention systématique, « l’AP-HP a été confrontée très brutalement à des demandes massives à partir du mois d’août. Il y a eu une mise en concurrence pas très saine des hôpitaux entre eux », témoigne Philippe Grimbert. Selon ce néphrologue, l’indication du Ronapreve en traitement curatif aurait été surévaluée, tandis que son indication en traitement préventif a été sous-évaluée.
« Il est vrai qu’il existe des disparités entre régions et entre hôpitaux. En raison du nombre de doses disponibles relativement limité de ces anticorps, certains hôpitaux comme le nôtre, à la Pitié-Salpêtrière à Paris, ont décidé de rationaliser l’utilisation de ces traitements, a admis la professeure Anne-Geneviève Marcelin, chef du service virologie de cet hôpital, le 16 septembre, lors d’une conférence de presse de l’ANRS-MIE (Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales-maladies infectieuses émergentes). C’est pourquoi nous privilégions d’abord les patients qui ont été exposés à un cas contact. »
Critères de hiérarchisation
A l’AP-HP, les besoins en Ronapreve, pour ce traitement préventif pré-exposition, sont estimés à « plus de 10 000 patients ». « A date, nous disposons d’un peu moins de 2 500 traitements, toutes indications confondues, indique l’institution parisienne. Dans un cadre pour l’instant contraint, en relation avec l’approvisionnement disponible et les modalités d’administration, il s’agit d’assurer une équité d’accès en commençant par les patients les plus à risque. »
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Yvanie Caillé s’interroge. Alors que « notre pays vient de vacciner en quelques mois 50 millions de personnes, qui peut croire qu’une institution comme l’AP-HP ne soit pas en mesure de traiter en quatre à six semaines 10 000 de ses patients les plus fragiles, pour leur apporter la protection dont ils ont désespérément besoin ? ». Avec ces critères de hiérarchisation, « seuls les patients très âgés risquent d’être “élus”, ce qui n’est pas l’esprit de cet accès précoce ». Elle cite le cas de cette jeune femme, greffée d’un rein à l’âge de 12 ans et mère d’une fille de 6 ans, scolarisée mais non éligible à la vaccination, « qui risque tous les jours de lui ramener le Covid ».
A terme, Philippe Grimbert se dit « assez optimiste sur la capacité à doter tous les hôpitaux des doses permettant de traiter toute la cohorte de patients concernés ». Mais, pour les patients, la question cruciale est : dans quel délai pourront-ils bénéficier de ce traitement ? Alors qu’une nouvelle vague n’est pas à exclure l’hiver prochain, il serait encore plus compliqué, en période de circulation intense du virus, de mettre en œuvre ce traitement préventif à l’hôpital, estime Yvanie Caillé. « C’est maintenant, insiste-t-elle, qu’il faut miser sur la prévention et organiser la protection de ces patients. »
Florence Rosier
Santé-Environnement-Politique 