Publié le 12/04/2021

Thromboses après vaccin AstraZeneca, la clé de l’énigme ?

La lutte contre la pandémie de Covid-19 liée au virus SARS-CoV-2 repose actuellement de façon prépondérante sur la vaccination à grande échelle. De décembre 2020 à mars 2021, quatre vaccins ont été autorisés par l’agence européenne sur la base des résultats issus d’essais prospectifs contrôlés réalisés en double aveugle: deux vaccins dits à ARN : -le BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) et le mRNA-1273 (Moderna) – où l’ARN codant pour la protéine spike du virus SARS-CoV-2, encapsulé dans des nanoparticules lipidiques, est injecté, et deux vaccins où le génome codant pour la protéine spike du virus SARS-CoV-2 est inséré au génome d’ un vecteur viral : un adénovirus recombinant du chimpanzé dans le cas du vaccin ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca ) et un adénovirus recombinant de type 26 dans le cas du vaccin Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen).

Au 7 avril 2021, plus de 82 millions de personnes ont été vaccinées en Europe (1 ou 2 doses de vaccin) ; ainsi, en Allemagne, plus de 10 millions de personnes ont eu au moins une dose. Un quart de ces personnes environ a reçu le vaccin ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca). En février plusieurs cas de thrombose après ce vaccin ont été rapportés.

Une première série de onze patients en Allemagne

En Allemagne, le premier cas observé mi-février 2021 a concerné une soignante de 49 ans sans antécédents particuliers ayant succombé à un « syndrome thrombotique » survenu dès 5 jours après l’administration du vaccin ChAdOx1 nCov-19 et qui s’est aggravé malgré le traitement anticoagulant, tableau constitué de thromboses extensives des vaisseaux splanchniques et même de microthromboses de l’aorte et des artères iliaques et d’une thrombose veineuse cérébrale (confirmées par les examens complémentaires et les données autopsiques). Plusieurs autres cas ont été observés et mi-mars 2021 dix autres cas étaient répertoriés. Le dernier cas inclus s’est révélé par un tableau d’hémorragie cérébrale à l’origine de laquelle une thrombose veineuse a été retenue, hypothèse dont la confirmation était en attente au moment de la publication de l’article.

Les caractéristiques sémiologiques des événements thrombotiques constatés dans cette première série de 11 patients (en incluant le cas princeps) sont donc les suivantes : le début survient de 5 j à 16 j après l’administration du vaccin ChAdOx1 nCov-19 ; il s’agit de thromboses veineuses cérébrales dans 9 cas, des veines splanchniques dans 3 cas, d’embolies pulmonaires dans 3 cas et de thromboses affectant d’autres territoires dans 4 cas. Sur 10 patients, 5 présentaient plus d’une thrombose. Une évolution fatale a été constatée dans 6 cas sur 10 répertoriés. Ainsi devant la gravité de ces événements thrombotiques de sémiologie atypique, la recherche du mécanisme physiopathologique s’imposait rapidement. Les résultats font l’objet de cet article.

Le tableau clinique évoque celui des thrombopénies induites par l’héparine

Dans cette série de patients, l’âge médian est de 36 ans (22-49 ans) et on note une prédominance féminine : 9 femmes pour 2 hommes. Il existait constamment une thrombopénie avec un nadir médian à 20 000 /μL environ (9000-103 000 /μL). Aucun patient n’avait reçu d’héparine préalablement. Le tableau clinique évoquait celui des thrombopénies induites par l’héparine où le développement d’anticorps anti PF4 -héparine induit l’activation des plaquettes et la survenue de thromboses. Le PF4 ou Facteur 4 plaquettaire est une glycoprotéine contenue dans les granules alpha des plaquettes, libérée à la surface de celles-ci lors de leur activation, présentant une grande affinité pour les glycosaminoglycans des membranes cellulaires et en particulier pour l’héparine. Dès lors les auteurs de l’article (experts internationaux pour certains dans ce domaine) ont recherché chez ces patients ces anticorps anti-PF4-héparine et anti PF4 par ELISA. Ils ont aussi développé un test d’activation plaquettaire in vitro PFA-dépendante où est mesuré le délai d’apparition de l’agrégation plaquettaire induite par le PF4, délai inversement proportionnel à l’intensité de l’activation plaquettaire.
Les résultats montrent une thrombopénie constante souvent sévère inférieure à 30 000/μL dans 7 cas /10 et associée à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dans 5 cas diagnostiquée devant une forte augmentation des D-dimères, une altération des tests d’hémostase et une hypofibrinogénémie à des degrés divers. Hormis chez 1 patient ayant une anomalie V Leiden et des anticorps anticardiopides, il n’était pas mentionné d’anomalies prothrombotiques pré-existantes chez ces patients. Les tests ELISA anti-PF4 -héparine effectués chez 9 patients (dont le patient 11) étaient tous fortement positifs associés à un test d’activation plaquettaire positif d’intensité variable. Aucun des sujets contrôles n’avait de test d’activation plaquettaire positif. Les tests d’activation plaquettaire étaient négativés in vitro par de fortes doses d’héparine mais aussi de façon intéressante par l’ajout de l’anticorps monoclonal IV-3 ou par les immunoglobulines indiquant que l’activation plaquettaire observée était médiée par le récepteur Fcγ des immunoglobulines.

Tous les patients ont des anticorps anti-Facteur 4 plaquettaire

Ultérieurement, les auteurs ont étudié les sérums de patients qui leur étaient adressés parce qu’ayant présenté des thromboses post vaccin : au total 28 sérums ont été testés (comprenant ceux de l’étude initiale) : ils présentaient tous un test ELISA anti-PF4-héparine et un test ELISA anti-PF4 positifs et induisaient tous un test d’activation plaquettaire PF4 dépendante également positif. Dans deux cas, il a été possible de purifier par immunoaffinité l’anticorps anti-PF4 et de montrer qu’il induisait une forte activation plaquettaire induite spécifiquement par le PF4.

Ainsi le tableau thrombotique présenté par ces patients après vaccin évoque cliniquement un tableau de thrombopénie induite par l’héparine qui est due au développement d’anticorps dirigés contre les complexes multimoléculaires formés entre le PF4 cationique et l’héparine anionique. De fait il est retrouvé de façon constante chez les patients de cette étude des anticorps anti PF4-Héparine et anti PF4 par test ELISA. Néanmoins aucun patient n’avait reçu préalablement d’héparine ou un autre médicament polyanionique connu pour induire également ce type de thrombopénie. Il faut donc rapprocher le tableau de thrombopénie thrombotique présenté après vaccin par ces patients, caractérisé par la présence d’anticorps anti-PF4 et anti PF4-héparine (en dehors de toute administration d’héparine), de celui décrit au décours de certaines infections virales ou bactériennes voire après chirurgie prothétique du genou (1). Par rapport au tableau observé au cours des thrombopénies induites par l’héparine classiques, le tableau observé sans exposition préalable à l’héparine est souvent marqué par une thrombopénie particulièrement profonde, accompagnée de CIVD et compliquée de thromboses dans des territoires atypiques comme cela a été noté chez les patients de cette étude. A l’heure actuelle il est difficile de savoir si ces anticorps anti-PF4 sont des auto-anticorps développés dans le contexte de la forte réaction inflammatoire déclenchée par le vaccin ou des anticorps dirigés contre certains constituants du vaccin et présentant une réaction croisée avec le PF4. Il semble peu probable que l’adénovirus (virus par ailleurs connu pour être capable d’activer les plaquettes) présent à de très faibles concentrations dans le vaccin, ait été responsable d’une activation plaquettaire capable de déclencher un tel tableau thrombotique. Par contre le rôle de fragments d’ADN libre dans le vaccin n’est pas à exclure et ce d’autant plus que les auteurs ont montré antérieurement que des fragments d’ADN ou d’ARN étaient capables d’induire de tels anticorps anti PF4 -héparine dans un système murin (2).

Des immunoglobulines IV à fortes doses pour assurer la « clearance » des anticorps

Au plan clinique la connaissance de ce tableau et de son mécanisme sont de la première importance : ainsi devant la survenue d’une thrombopénie thrombotique chez un patient ayant reçu un vaccin 5 à 15 jours auparavant, la recherche d’anticorps anti PF4 s’impose, réalisable par ELISA ou immunodiffusion à grande échelle dans la plupart des laboratoires hospitaliers. La confirmation par un test fonctionnel d’activation plaquettaire PF4 dépendante avec inhibition in vitro par héparine est souhaitable. Néanmoins avant même les résultats de ces tests, l’administration d’immunoglobulines à fortes doses en intra-veineux peut être proposée dans ce contexte clinique ayant pour but d’accélérer la  »clearance » des anticorps anti PF4 et la remontée du chiffre plaquettaire comme cela a pu être effectué au cours de thrombopénies induites par l’héparine classiques particulièrement sévères (3). Cette remontée du chiffre plaquettaire devrait faciliter la mise en route du traitement anticoagulant en proscrivant bien évidemment de façon formelle l’utilisation de l’héparine (sous toutes ses formes).
Le terme de ‘’vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) » soit « thrombopénie thrombotique immune induite par vaccin » est proposé par les auteurs.

Dr Sylvia Bellucci 

RÉFÉRENCES

Greinacher A, et coll: Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med 2021; édition avancée du 9 avril 2021
1) Warkentin TE et al. : A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med., 2008; 121: 632-6 36.
2) Jaax ME et al. : Complex formation with nucleic acids and aptamers alters the antigenic properties of platelet factor 4. Blood 2013; 122: 272-281.
3) Warkentin TE : High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia : a review. Expert Rev Hematol., 2019; 12: 685- 698. 

Vaccin Covid-19 : traitement des thromboses immuno-allergiques

-ACTUALITÉS

Parution ce jour 12 avril 2021 sur Fréquence Médicale

Suspicion persistante d’un mécanisme proche de la TIH

• Par le Dr Jean-Paul Marre
Suite à de très rares cas rapportés de thromboses immunoallergiques d’évolution dramatique, 2 études permettent de mieux comprendre comment survient ce phénomène, de le prévenir ou de le traiter… afin de poursuivre la vaccination.

New England Journal of Medicine publie 2 petites séries de thrombopénies avec coagulation intra-vasculaire disséminée et thromboses multiples. Ces thromboses incluent des thromboses du sinus veineux cérébral sagittal supérieur, d’évolution mortelle, et survenant 5 à 16 jours après une première injection du vaccin Covid-19 AstraZeneca. L’une, norvégienne, concerne 5 professionnels de santé et l’autre 11 personnes en Allemagne et en Autriche.

L’âge moyen des personnes touchées, essentiellement des femmes, serait de 36 ans (22 à 49 ans). La cause serait secondaire à l’apparition d’un auto-anticorps anti-PF4, de type « Thrombopénie Induite par l’Héparine », systématiquement retrouvé, et qui serait capable de déclencher la coagulation. D’après les auteurs, un traitement par anticoagulants non-hépariniques et des immunoglobulines intraveineuses à forte dose, administré suffisamment tôt, serait efficace.

Alerter sans effrayer

Les thrombologues ont été très surpris par le profil des patients qui ont eu ces thromboses atypiques puisqu’il s’agissait plutôt de femmes, jeunes, avec des thromboses de site très insolite, par exemple au niveau abdominal, sur des gros vaisseaux comme des thromboses portales, et des thromboses veineuses cérébrales, ce qui est très rare.

Surtout ces thromboses sont survenues en association à une baisse des plaquettes, exactement comme dans une « coagulopathie de consommation », ce que l’on appelle habituellement une CIVD. Donc en gros quelque chose de très généralisé et très catastrophique chez des femmes jeunes qui venaient de recevoir le vaccin AstraZeneca.

Selon le Pr Ismaël Elalamy, chef du service d’hématologie biologique à l’hôpital Tenon, à Paris, il faut se souvenir qu’en matière de thromboses, rien ne survient par hasard et qu’il faut donc toujours chercher une cause. Mais il faut aussi raison garder car ces thromboses cérébrales sont exceptionnelles : si l’incidence des thromboses en France est de l’ordre de 1 pour 1000, pour les thromboses cérébrales on est à moins de 1 pour 100 000. Avec le vaccin, on est sur une incidence d’une quarantaine de cas de thromboses atypiques sur 30 à 40 millions de personnes vaccinées en Europe, c’est-à-dire au-delà de 1 pour 100 000 et proche de 1 pour 1 million. Donc ce sont des accidents thrombotiques particulièrement rares, qui existent aussi avec les autres vaccins à adénovirus et dont les vaccins à ARN ne sont probablement pas dispensés (il y a de nombreuses thromboses rapportées mais qui n’ont pas été analysées en détail).

Pourquoi des thromboses atypiques ?

La question se posait du pourquoi de ces thromboses atypiques survenant comme une réaction inflammatoire disproportionnée, avec un signal quasi incendiaire d’origine immunologique.

Le tableau clinique associant une thrombocytopénie modérée à sévère et des complications thrombotiques à des sites inhabituels, débutant environ 1 à 2 semaines après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 avec ChAdOx1 nCov-19, suggère un trouble qui ressemble cliniquement à une thrombocytopénie sévère induite par l’héparine, un trouble prothrombotique bien connu causé par des anticorps activateurs de plaquettes qui reconnaissent les complexes multimoléculaires entre le PF4 cationique et l’héparine anionique.

Ces dernières années, il a été reconnu que des déclencheurs autres que l’héparine pouvaient provoquer un trouble prothrombotique qui ressemble fortement à la thrombocytopénie induite par l’héparine, tant sur le plan clinique que sérologique, notamment certains médicaments polyanioniques, mais pas seulement, et par exemple après des infections virales et bactériennes ou une chirurgie prothétique du genou. Ces divers scénarios cliniques avec des déclencheurs non-pharmacologiques apparents ont été classés sous le terme de « thrombopénie auto-immune induite par l’héparine ».

Explorer pour comprendre

C’est ce qui a fait rechercher par l’équipe allemande et l’équipe norvégienne des auto-anticorps de type TIH, ou « Thrombopénie Induite par l’Héparine », c’est-à-dire que ces patientes ont développé des auto-anticorps anti-PF4 qui ressembleraient à ce qui est décrit dans les orages vasculaires des TIH avec une sorte de stimulation intravasculaire disséminée et suractivation des plaquettes, des cellules endothéliales, des monocytes… alors même que ces femmes n’avaient pas reçu d’héparine.

Il faut savoir que nous avons à la surface de nos vaisseaux, sur les cellules endothéliales, ce qui ressemble à de l’héparine : ce sont des glycosaminoglycanes, des sucres, qui tapissent nos cellules endothéliales et il est possible que la protéine Spike, qui était donc reçue lors de cette vaccination, s’est associée à ces glycosaminoglycanes dans certaines circonstances, et a mimé ce qui pouvait servir comme signal déclencheur immun, avec apparition d’auto-anticorps, qui se sont retournés contre les plaquettes des patientes, induisant ainsi une hypercoagulabilité majeure et ces thromboses particulièrement dramatiques.

D’après le Pr Ismaël Elalamy, ce n’est peut-être pas la seule explication car il existe parfois des anticorps antiphospholipides au cours des infection à SARS-CoV-2, anticorps qui sont classiquement associés à un tableau proche du « syndrome catastrophique des antiphospholipides » survenant chez des patients qui ont des auto-anticorps capables d’activer les cellules et d’induire une génération de thrombine dans les vaisseaux.

Mais, au final, il s’agit d’une auto-immunité très rare, survenant sur un terrain très particulier, plutôt féminin et jeune propice aux réactions auto-immunes, avec la possibilité d’une dérégulation immunitaire.

Prévenir l’agression immune

Le risque iatrogène n’est jamais à zéro, y compris pour un vaccin, mais il faut tout faire pour le réduire. Tout d’abord, les cliniciens doivent savoir que chez certains patients, une thrombose veineuse ou artérielle peut se développer dans des sites inhabituels tels que le cerveau ou l’abdomen, ce qui devient cliniquement apparent environ 5 à 20 jours après la vaccination. Si une telle réaction s’accompagne d’une thrombopénie, elle peut représenter un effet indésirable de la vaccination Covid-19 qui a précédé.

Dans ce contexte, le Pr Ismaël Elalamy rappelle qu’il est préférable de veiller à piquer en intramusculaire et pas en intravasculaire, et donc vérifier à l’absence de retour sanguin avant d’administrer le vaccin.

Il faut également vérifier dans les suites du vaccin qu’il n’y a pas de réaction locale ecchymotique ou purpurique extensive, très douloureuse, qui devrait alerter sur une réaction générale totalement disproportionnée qui peut se produire au niveau général avec une réaction inflammatoire aberrante.

Explorer pour traiter à temps

En cas de signes, de douleur, d’œdème, de céphalées intenses ou tenaces, de vertiges, de troubles de la vue… il faut que les personnes vaccinées consultent en urgence pour un examen clinique de confirmation, un hémogramme pour vérifier le taux des plaquettes, des D-dimères, la recherche d’anticorps anti-phospholipides et essayer d’objectiver une thrombose par l’imagerie.

Si c’est le cas, il faut absolument conforter cette hypothèse de TIH avec des examens spécialisés qui existent dans tous les centres hospitaliers. Le test ELISA pour détecter les anticorps PF4-héparine chez les patients avec une thrombopénie induite par l’héparine est largement disponible et peut être utilisé pour examiner les patients avec une thrombopénie ou une thrombose post-vaccination potentielle associée aux anticorps contre le PF4. Un résultat ELISA fortement positif obtenu chez un patient qui n’a pas été récemment exposé à l’héparine serait une anomalie frappante.

Bien que les décisions thérapeutiques telles que l’administration d’immunoglobulines intraveineuses et la mise en place d’une anticoagulation n’aient pas besoin d’attendre le diagnostic de laboratoire, la détection de ces anticorps activateurs de plaquettes inhabituels sera très pertinente pour l’identification des cas et l’évaluation future des risques et des avantages de ce vaccin et d’autres.

D’après les auteurs de ces études, le traitement curatif sera mis en place sans attendre tous les résultats avec un traitement anti-thrombotique non-héparinique, type fondaparinux ou anticoagulant direct par voie orale, qui n’interfère pas avec la voie héparine dépendante.

Les allemands proposent aussi d’administrer de fortes doses d’immunoglobulines intraveineuses pour inhiber l’activation plaquettaire médiée par les récepteurs Fcγ. Cette recommandation est parallèle à l’expérience émergente dans le traitement de la thrombopénie auto-immune grave induite par l’héparine, dans laquelle les immunoglobulines intraveineuses à forte dose ont entraîné une augmentation rapide de la numération plaquettaire et une désescalade de l’hypercoagulabilité.

Un problème rare qui pourrait concerner tous les vaccins

Un communiqué de presse récent de l’EMA indique que cinq cas de syndrome de fuite capillaire, caractérisé par une fuite de liquide des vaisseaux sanguins provoquant un gonflement des tissus et une chute de la pression artérielle chez des personnes ayant reçu le vaccin d’AstraZeneca, ont été signalés dans la base de données EudraVigilance