Publié le 08/02/2021
Inhibition d’interleukines dans la Covid-19 grave, 6 contre 1
Les patients atteints de Covid-19 sévère développent une réponse hyper-inflammatoire qui peut s’avérer létale. Ceci a conduit à proposer, entre autres, des traitements par des inhibiteurs de l’interleukine (IL)-1 ou de l’IL-6 dont l’efficacité, les uns par rapport aux autres, reste indéterminée. Une équipe italienne (1) a comparé l’inhibition de l’IL-1 et de l’IL-6 chez les patients hospitalisés pour Covid-19, avec une insuffisance respiratoire définie sur un rapport entre la Pa02 / Fi02 ≤ 300 mm Hg, et une hyper-inflammation, définie par un taux sérique de CRP ≥ 100 mg/L ou une concentration de ferritine ≥ 900 ng/mL.
Le critère d’évaluation principal était la survie, et le critère d’évaluation secondaire était un résultat clinique défavorable (décès ou ventilation mécanique). Une analyse de régression de Cox à plusieurs variables a été utilisée pour comparer les résultats cliniques des patients recevant une inhibition de l’IL-1 (anakinra) ou de l’IL-6 (tocilizumab ou sarilumab) avec ceux des patients n’ayant pas reçu d’inhibiteurs de l’IL. Tous les patients ont également reçu des soins standard.
Parmi les 392 patients inclus entre le 25 février et le 20 mai 2020, 275 n’avaient pas reçu d’inhibiteurs d’IL, 62 avaient reçu l’anakinra, (inhibiteur de l’IL-1) et 55 un inhibiteur de l’IL-6 (29 tocilizumab, 26 sarilumab). En analyse multivariée, et par rapport aux patients sans inhibiteurs d’interleukine, les patients sous inhibiteur de l’IL-1 ont eu un risque de mortalité significativement réduit (Hazard Ratio HR 0,450, intervalle de confiance à 95 % IC 95 % = 0,204 – 0,990, p = 0,047), contrairement au groupe sous inhibiteurs de l’IL-6 (0,900, 0,412 – 1,966 ; p = 0,79). En analyse multivariée, il n’y avait pas de différence en matière de mauvais résultats cliniques chez les patients avec inhibiteurs de l’IL-1 (HR 0,866, IC 95 % = 0,482 – 1,553 ; p = 0,63) ou avec inhibiteurs de l’IL-6 (0,882, 0,452 – 1,722 ; p = 0,71) par rapport aux patients sans inhibiteurs de l’IL.
Importance de la CRP et de la LDH
Dans le sous-groupe de patients avec taux de CRP très élevé, ceux qui recevaient des inhibiteurs de l’IL-6 avaient un risque de mortalité (HR 0,990, IC 95 % = 0,981 – 0,999 ; p = 0-031) et de résultat clinique défavorable (0,987, 0,979 – 0,995 ; p=0,0021) significativement diminué par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’IL.
Dans un sous-groupe de patients avec LDH bas, ceux recevant les inhibiteurs de l’IL-1 et ceux sous inhibiteurs de l’IL-6 ont eu un risque de mortalité réduit. Des taux croissants de LDH chez les patients recevant l’un ou l’autre des inhibiteurs d’IL ont été associées à un risque accru de mortalité (HR 1,009, IC 95 % 1,003 – 1,014, p = 0,0011 pour les inhibiteurs de l’IL-1 et 1,006, 1,001 – 1,011, p = 0,028 pour les inhibiteurs de l’IL-6) et des résultats cliniques défavorables (1,006, 1,002 – 1,10, p = 0-0031 pour les inhibiteurs de l’IL-1 et 1,005, 1,001 – 1,010, p = 0-016 pour les inhibiteurs de l’IL-6) par rapport aux patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteurs de l’interleukine.
Plutôt inhiber l’IL-1
L’inhibition de l’IL-1 (mais pas de l’IL-6) a été associée à une réduction significative de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19, avec insuffisance respiratoire et hyper-inflammation. L’inhibition de l’IL-6 a été efficace dans un sous-groupe de patients présentant des taux de CRP très élevées, alors que l’inhibition de l’IL-1 et de l’IL-6 a été efficace chez les patients présentant de faibles concentrations de LDH. En outre, les modifications des paramètres sériques tels que la protéine C-réactive et la LDH pourraient être utiles pour identifier les patients qui sont plus susceptibles de mieux répondre aux inhibiteurs de cytokines.
Avec les limites inhérentes aux enquêtes d’observation, dont la nature impose la prudence dans l’interprétation des résultats, cette étude est la première à évaluer l’efficacité clinique à la fois de l’inhibition de l’IL-1 et Inhibition de l’IL-6 comparée à la prise en charge standard dans une cohorte homogène de patients atteints de Covid-19, d’insuffisance respiratoire et d’hyper-inflammation.
Plus d’études sont nécessaires pour trancher
Après avoir disserté sur la réalité de l’orage cytokinique, les deux auteurs du commentaire portant sur l’article (2), concluent sur la pointe des pieds, que l’identification des patients présentant des « ratés immunitaires » et redevables d’une thérapie immuno-modulatoire appropriée, requiert des essais cliniques en continu. Étant donné que de nouvelles pandémies vont certainement survenir, apprendre à identifier et à moduler les réponses immunitaires inadaptées est essentiel.
Dr Bernard-Alex Gaüzère
RÉFÉRENCES
1 – Cavalli G et coll. : Interleukin-1 and interleukin-6 inhibition compared with standard management in patients with COVID-19 and hyperinflammation: a cohort study. Lancet Rheumatol., 2021 ; publication avancée en ligne le 3 février. doi.org/10.1016/ S2665-9913(21)00012-6
2 – Luke Y C Chen, Tien T T Quach : COVID-19 cytokine storm syndrome: a threshold concept. Lancet.com/microbe, 2021 ; publication avancée en ligne le 3 février. doi.org/10.1016/ S2665-9913(21)00011-4
Covid : le tocilizumab finalement efficace sur la mortalité à 28 jours
Par Marielle Ammouche le 12-02-2021
Le tocilizumab réduit le risque de décès à 28 jours de 14%, et diminue les complications et la durée d’hospitalisation des patients atteints de formes sévère de Covid-19, selon de nouvelles données de l’essai Recovery. Ces résultats viennent contredire une étude publiée récemment dans le British Medical Journal (BMJ, 20 janvier 2021), plus petite en effectif, qui montrait que ce traitement immunosuppresseur qui cible l’interleukine 6, n’était pas plus efficace que les soins standards, mais à une échéance plus précoce (15 jours).
Dans l’essai Recovery, 2 022 patients ont reçu du tocilizumab IV et ont été comparés à 2 094 patients recevant les soins habituels seuls. Les patients étaent aussi généralementtraités par corticoPides (dexamethasone).
Au cours du suivi, 596 (29%) des patients du groupe tocilizumab sont décédés dans les 28 jours contre 694 (33%) patients du groupe de soins habituels (RR 0,86 ; p = 0,007). « Cela signifie que pour 25 patients traités par tocilizumab, une vie supplémentaire serait sauvée » commentent les auteurs de Recovery.
Le tocilizumab a également augmenté la probabilité de sortir vivant dans les 28 jours de 47% à 54% (RR 1,23 ; p <0,0001). Cette efficacité a été constatée dans l’ensemble des sous-groupes de patients, quel que soit leurs besoins en oxygène.
Et le critère combinant risque d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou de décès était réduit de 38% à 33% (RR 0,85 ; p = 0,0005).,Covid : feu vert de la HAS pour les tests salivaires dans les écoles
« Les données suggèrent que chez les patients Covid-19 présentant une hypoxie et une inflammation importante, le traitement par l’association d’un corticostéroïde systémique (tel que la dexaméthasone) et du tocilizumab réduit la mortalité d’environ un tiers chez les patients nécessitant de l’oxygène simple et de près de la moitié pour ceux nécessitant une ventilation mécanique invasive » ajoutent les auteurs. Peter Horby, (Université d’Oxford), et chercheur en chef conjoint pour Recovery, précise : « Les essais précédents sur le tocilizumab avaient donné des résultats mitigés et il n’était pas clair quels patients pourraient bénéficier du traitement. Nous savons maintenant que les avantages du tocilizumab s’étendent à tous les patients atteints de Covid présentant de faibles taux d’oxygène et une inflammation importante. Le double effet de la dexaméthasone et du tocilizumab est impressionnant et très bienvenu. »
Sources : Recoverytrial.net, 11 février 2021
Tocilizumab reduces deaths in patients hospitalised with COVID-19
11 February 2021
The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial has demonstrated that an anti-inflammatory treatment, tocilizumab, reduces the risk of death when given to hospitalised patients with severe COVID-19. The study also showed that tocilizumab shortens the time until patients are successfully discharged from hospital and reduces the need for a mechanical ventilator.
The RECOVERY trial has been testing a range of potential treatments for COVID-19 since March 2020. Tocilizumab, an intravenous drug used to treat rheumatoid arthritis, was added to the trial in April 2020 for patients with COVID-19 who required oxygen and had evidence of inflammation. Recruitment to the tocilizumab arm stopped on 24 January 2021 since, in the view of the trial Steering Committee, sufficient patients had been enrolled to establish whether or not the drug had a meaningful benefit.
A total of 2022 patients were randomly allocated to receive tocilizumab by intravenous infusion and were compared with 2094 patients randomly allocated to usual care alone. 82% of patients were taking a systemic steroid such as dexamethasone.
Treatment with tocilizumab significantly reduced deaths: 596 (29%) of the patients in the tocilizumab group died within 28 days compared with 694 (33%) patients in the usual care group (rate ratio 0·86; [95% confidence interval [CI] 0·77 to 0·96]; p=0·007), an absolute difference of 4%. This means that for every 25 patients treated with tocilizumab, one additional life would be saved. Tocilizumab also increased the probability of discharge alive within 28 days from 47% to 54% (rate ratio 1·23, [95% CI 1·12 to 1·34], p<0·0001). These benefits were seen in all patient subgroups, including those requiring oxygen via a simple face mask through to those requiring mechanical ventilators in an intensive care unit.
Among patients not on invasive mechanical ventilation when entered into the trial, tocilizumab significantly reduced the chance of progressing to invasive mechanical ventilation or death from 38% to 33% (risk ratio 0·85, [95% CI 0·78 to 0·93], p=0·0005). However, there was no evidence that tocilizumab had any effect on the chance of successful cessation of invasive mechanical ventilation.
In June 2020, the RECOVERY trial found that the inexpensive and widely available steroid dexamethasone reduces death for patients with severe COVID-19. This rapidly became part of standard-of-care given to all such patients. The benefits of tocilizumab were clearly seen to be in addition to those of steroids.
The data suggest that in COVID-19 patients with hypoxia (requiring oxygen) and significant inflammation, treatment with the combination of a systemic corticosteroid (such as dexamethasone) plus tocilizumab reduces mortality by about one third for patients requiring simple oxygen and nearly one half for those requiring invasive mechanical ventilation.
Peter Horby, Professor of Emerging Infectious Diseases in the Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, and Joint Chief Investigator for RECOVERY, said ‘Previous trials of tocilizumab had shown mixed results, and it was unclear which patients might benefit from the treatment. We now know that the benefits of tocilizumab extend to all COVID patients with low oxygen levels and significant inflammation. The double impact of dexamethasone plus tocilizumab is impressive and very welcome.’
Martin Landray, Professor of Medicine and Epidemiology at the Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, and Joint Chief Investigator, said ‘The results from the RECOVERY trial clearly show the benefits of tocilizumab and dexamethasone in tackling the worst consequences of COVID-19 – improving survival, shortening hospital stay, and reducing the need for mechanical ventilators. Used in combination, the impact is substantial. This is good news for patients and good news for the health services that care for them in the UK and around the world. We simply would not know this if it wasn’t for the incredible support of NHS patients and staff in the most challenging of circumstances.’
Wendy Coleman (62) received tocilizumab through the RECOVERY trial last year when she was admitted to Chesterfield Royal Hospital with severe COVID-19. ‘I was struggling to breathe quite badly and on the verge of being placed in an intensive care unit when I was asked if I wanted to take part in the RECOVERY trial. After I was given tocilizumab, my condition stabilised and I didn’t get any worse. Up until then, it was quite scary as I didn’t know if I was going to make it or not.’
‘I’d like to thank those who run the RECOVERY trial, besides all the staff at the Royal Hospital at Chesterfield. You never think about clinical trials, until you are in need of these treatments and then you realise what happens behind the scenes to find out if they work.’
Professor Nick Lemoine, Medical Director of the National Institute for Health Research (NIHR) Clinical Research Network said ‘Through our programme of urgent public research – working closely with the RECOVERY team and NHS hospital staff right across the UK – the NIHR has helped over 35,000 patients take part in this flagship treatment study. In doing so, the RECOVERY trial has been able to provide data which has now given the world two life-saving treatments against this dreadful disease.’
Professor Fiona Watt, Executive Chair of the Medical Research Council, which funded the study with the NIHR, said ‘It’s incredibly encouraging that doctors now have an additional COVID-19 treatment that can save lives and reduce the length of hospital stays. We’ve been funding the RECOVERY trial since early last year and were delighted when the RECOVERY team identified the first drug to substantially reduce COVID-19 deaths, dexamethasone. Importantly, the benefits from tocilizumab are in addition to those provided by dexamethasone – patients receiving both drugs do even better than patients on dexamethasone alone. This world-leading study shows the power of well-designed clinical trials to discover which drugs can help patients.’
The preliminary results will be made available via medRxiv shortly and submitted to a peer-reviewed medical journal. For this preliminary report, information on the primary outcome was available for 92% of patients.
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